ПРИМЕНЕНИЕ ФЕНАЗЕПАМА В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ПЕРИОДА ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ИНСУЛЬТА

№58-1,

Медицинские науки

На основе сравнительного анализа динамики клинической картины, а также дополнительных методов исследования, изучен лечебный эффект ампулированной формы лекарственного препарата «Феназепам» в комплексной интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта. В статье представлены сравнительные характеристики клинических синдромов и симптомов, а также среднего пребывания больного в стационаре, летальности. Сделан вывод, что у больных в острейшей фазе церебрального инсульта показано применение феназепама с целью защиты мозга от гипоксии. Установлена зависимость степени положительного эффекта изучаемого препарата от дозы. Оптимальная терапевтическая доза феназепама в интенсивной терапии церебрального инсульта – 0,02 мг/кг. Разработана методика применения феназепама с учётом показаний, противопоказаний, побочных эффектов, сроков применения.

Похожие материалы

Исход церебрального инсульта, особенности его клинического течения, в большинстве случаев детерминированы остротой развития симптоматики в первые часы и сутки заболевания. Острая фаза инсульта – оптимальный период для терапии по компенсации и предупреждению необратимых поражений головного мозга. Известно, что независимо от характера инсульта, общей реакцией на локальное поражение мозговой ткани становится повышение внутричерепного давления, а вслед за этим снижение эффективного перфузионного давления артериальной крови, возникновение гипоксии мозга. Гипоксия при церебральном инсульте имеет ряд особенностей: она развивается остро, имеет комбинированный характер и состоит из сочетания регионарного и общего кислородного голодания, усугубляется нарушениями деятельности сердечно-сосудистой системы, развитием легочных осложнений и возникновением нарушений сознания. Гипоксия – одно из ведущих и наиболее трудных для преодоления патогенетических факторов, ведущим к необратимым повреждениям мозговой ткани [1].

Метаболические сдвиги и энергетический дефицит, возникающие на обширной территории мозга, являются факторами, определяющими общемозговые и очаговые симптомы. Нарушение обменных процессов в клетках мозговой паренхима обычно предшествует по времени грубому поражению мозга в виде отека и деструкции и носит обратимый характер. В условиях остро наступившего дефицита мозгового кровоснабжения и дезорганизации метаболизма рациональнее временно искусственно снизить энергетические потребности мозга и тем самым повысить его резистентность к гипоксии.

В экспериментальных и клинических исследованиях была продемонстрирована тесная связь между скоростью потребления мозгом кислорода и терапевтической эффективностью препаратов, обладающих ингибирующим действием на ЦНС. Однако применение этих средства остром периоде инсульта ограничено по тем соображениям, что они могут вызывать осложнения со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Вместе с тем, имеются указания на несомненную перспективность дальнейших исследований в этом направлении, так как значительная степень дезорганизации энергетического метаболизма и глубокие нарушения ауторегуляции выдвигают на передний план в системе интенсивной терапии защиту мозга от патогенного воздействия гипоксии.

Противогипоксические средства, обладающие разнонаправленным действием на организм, можно условно разделить на две группы: 1) средства, направленные на увеличение доставки кислорода клетке; 2) средства, направленные на сохранение жизнеспособности нейрона при недостатке кислорода, уменьшающие расход энергетических ресурсов. Наименее изучены лекарственные препараты, не связанные с системами доставки кислорода в ткани, а повышающие устойчивость к гипоксии за счёт снижения общего уровня жизнедеятельности, функциональной активности нервной системы и уменьшения расходов энергии. Антигипоксанты не являются этиотропным средством лечения инсульта и не могут являться единственным препаратом, но их вклад в комплексное лечение весьма реален. Ранняя активная терапия этими лекарственными средствами нередко позволят предупредить тяжёлый необратимый неврологический дефицит, способствует улучшению исхода и прогноза заболевания. В связи с эти актуальным становится поиск и апробация новых антигипоксантов, лишенных указанных недостатков. К их числу относится анксиолитик феназепам.

Феназепам (далее – Ф.) – отечественный анксиолитик, превосходящий по силе транквилизирующего, снотворного и противосудорожного действия широко известные бензодиазепиновые препараты [4].

Химическое обозначение – 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-ОН. Эмпирическая формула – С15Н10В2CLN2О.

Ф. относится к особой группе психотропных средств (анксиолитикам), поэтому основные клинические аспекты их психотропных и нейротропных эффектов изучались в психиатрической клинике. При этом было обнаружено разноплановое фармакологическое действие на вегетативные функции, сердечно-сосудистую, дыхательную систему, желудочно-кишечный тракт, что обусловило их широкое применение в условиях терапевтических, анестезиолого-реанимационных и неврологических отделениях.

Механизм действия Ф. окончательно не выяснен. Считается, что в его основе лежит взаимодействие с бензодиазепиновыми рецепторами, которые обнаружены в большом количестве в лимбической системе, ретикулярной формации, спинном мозге. Ф. усиливает тормозные эффекты гамма-аминомасляной кислоты за счёт взаимодействия с ГАМК-ергическими системами и, как следствие этого, угнетает адрено- и холинергические системы, изменяя активность норадреналина, 5-окситриптамина, играющих важную роль в регуляции стрессовых реакций. Механизм антигипоксического эффекта Ф. пока неизвестен, но вероятно, он поликомпонентный, включает в себя элиминацию свободных радикалов, усиление ГАМК-опосредованного торможения.

Экспериментальные исследования действия Ф. на отек головного мозга у экспериментальных животных показало его противоотечное действие в дозе 1 мг/кг, что объясняется способностью препарата уменьшать возбудимость нейронов на разных уровнях ЦНС и торможением метаболических процессов в мозге.

Р.С. Мирзоян с соавт. описывает уменьшение мозгового кровотока у экспериментальных животных при введении Ф. внутривенно в дозе 0,05 мг/кг [2]. В.А. Райский, напротив, отмечает благоприятное воздействие Ф. на мозговое кровообращение [3]. Он указывает и на слабый коронарорасширяющий эффект Ф., его антиаритмические свойства.

1,4-БД – ферментный индуктор в отношении кортикостероидов, антикоагулянтов, ускоряющий их метаболизм.

Большая часть клинических данных основана на изучении таблетированной формы Ф. Опыт клинического использования ампулированной его формы существенно меньше. Вопрос об оптимальной дозе препарата в интенсивной терапии церебрального инсульта специально в литературе не обсуждался. Остаются неизученными показания, противопоказания, сроки и продолжительность его применения. Требуют освещения возможные побочные эффекты, синдром «отмены», методы контроля проводимой терапии. Эти вопросы послужили основой при постановке цели и задач настоящего исследования.

Цель исследования – анализ результатов интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта с применением феназепама.

Материал и методы

Исследование проводилось (1986-1989) на кафедре неврологии и нейрохирургии № 1 лечебного факультета РНИМУ им Н. И. Пирогова, на базе реанимационного и двух неврологических отделений Первой градской клинической больницы им. Н.И. Пирогова и лаборатории психофармакологии Научно-исследовательского института фармакологии им. В.В. Закусова [5].

Клиническая часть работы основана на анализе динамики церебрального инсульта у 90 стационарных больных в возрасте от 26 до 78 лет с острым нарушением мозгового кровообращения в остром периоде заболевания (с 1-3 часов до 21 дня от начала инсульта).

По характеру проводимой терапии выделено 2 группы больных: 1-ая (контрольная) группа – получавшие комплексную терапию церебрального инсульта без включения в неё феназепама – 52 больных; 2-ая группа – получавшие в составе комплексной терапии феназепам – 38 больных.

Для сравнительного изучения эффективности проводимой терапии больные обследовались по указанным ниже методикам в 1-е сутки заболевания, 3-и (окончание острейшей фазы) и 21-е (окончание острого периода) сутки инсульта.

Средний возраст больных – 61,6 ± 2,8 лет. Большинство больных мозговым инсультом были среднего и пожилого возраста (от 46 до 74 лет), причём анализ возрастных групп по полу показал, что среди больных среднего возраста преобладали мужчины, а в пожилом и старческом возрасте – женщины. Следует отметить, что, хотя, наше исследование проводилось в основном на выборочной популяции, результаты распределения больных с инсультом по полу и возрасту в целом согласуются с общеизвестными данными.

Больных госпитализировали в клинику в ранние сроки заболевания из дома, с работы, с улицы, из отделения другого профиля (терапевтическое, хирургическое).

Основным этиологическим фактором заболевания явилось сочетание гипертонической болезни с атеросклерозом, поражающим магистральные сосуды головного мозга на шее и интракраниальные сосуды (57,9%). Вторая причина инсульта – атеросклероз мозговых сосудов без сопутствующей артериальной гипертонии (23,0%). Нередко атеросклеротический процесс сочетался с нарушениями сердечного ритма на фоне атеросклеротического кардиосклероза, пороков сердца.

Диагноз ОНМК устанавливался на основании клинических данных, электроэнцефалографии (ЭЭГ), компрессированного спектрального анализа ЭЭГ (КСА ЭЭГ), эхоэнцефалографии (Эхо-ЭГ), ультразвуковой допплерографии магистральных сосудов головы (УЗДГ). Помимо проведения общеклинических анализов, исследовались показатели гемореологии, биохимические тесты, кислотно-основное состояние, анализ спинномозговой жидкости и др.

Для клинического изучения больные отбирались в однородные группы – по локализации и характеру мозгового инсульта, уровню угнетения сознания при госпитализации, возрастному и половому составу.

Преобладали больные с ишемическим характером инсульта – 79,9%, из них у 7,1% больных – геморрагический инфаркт. Среди ишемических инсультов полушарная локализация встречалась в 70,7% случаев, стволовая и смешанная в 29,3%. Большая их часть возникала в возрасте от 60 до 74 лет.

Геморрагический инсульт установлен у 20,1% больных. Среди кровоизлияний в головной мозг на первом месте – субарахноидально-паренхиматозные и субарахноидальные. Реже всего встречались паренхиматозные кровоизлияния. В большинстве случаев кровоизлияния отмечены у больных в возрасте от 46 до 59 лет. Основным этиологическим факторов кровоизлияний была гипертоническая болезнь в склеротической стадии в сочетании с атеросклеротическим процессом.

В состоянии средней степени тяжести поступило 26 больных (1 гр. – 16 чел., 2 гр. – 10 чел.). У них отсутствовали нарушения сознания и витальных функций, имелась чётко выраженная очаговая неврологическая симптоматика, соответствующая локализации первичного очага поражения.

Клиническая картина в этой группе больных развивалась в условиях остро возникающих гемодинамических сдвигов (колебания АД в сторону его повышения; возникновение сердечных аритмий; снижение АД в сочетании с нарушением сердечного ритма).

Характерная черта больных этой группы – превалирование очаговых симптомов над общемозговыми. Неврологическая симптоматика свидетельствовала о преимущественной локализации очага поражения в зоне кровоснабжения корковых ветвей средней мозговой артерии. Отмечены моно- или гемипарезы в контрлатеральных очагу конечностях со снижением мышечной силы на 1-3 балла, центральный парез VII, XII пар черепных нервов, нарушение чувствительности по типу гемигипестезии. Во всех случаях – парезы взора «полушарного» типа. При очагах в левом полушарии отмечена сенсо-моторная афазия различной степени выраженности, «корковая» дизартрия. При очагах в правом полушарии – анозогнозия. При расположении очага в вертебробазиллярной системе характерно было головокружение, часто с рвотой, нарушения равновесия. Нарушения зрения в виде диплопии, фотопсий, гомонимной гемианопсии у этой группы больных не было. Для ишемического инсульта было характерно постепенное нарастание очаговых неврологических симптомов на протяжении нескольких часов, иногда даже 2-3 дней. При кровоизлиянии неврологические симптомы развивались в течение нескольких секунд и минут, сразу были выражены в максимальной степени.

При ЭЭГ исследовании у больных определялся фокус патологической активности соответственно области поражения. При глубокой локализации очага определялась межполушарная асимметрия не фоне негрубых диффузных изменений биопотенциалов. При мониторинге КСА ЭЭГ регистрировались спектрограммы стабильного типа со средним или высоким энергетическим уровнем ЭА мозга (низкий – только в 5%). У большинства больных с состоянием средней степени тяжести отмечено преимущественное доминирование частотного диапазона 6-12 Гц, что соответствует интервалу между тета- и альфа-ритмами. Коэффициент асимметрии суммарной мощности составлял в этой группе 45,2 ± 6,0% при асимметрии частотного индекса 60,2 ± 7,0%. Во всех наблюдениях межполушарная асимметрия распределения суммарной мощности формировалась за счёт снижения энергетического уровня электрической активности мозга поражённого полушария.

В тяжёлом состоянии поступили 46 больных (1 гр. – 24 чел., 2 гр. – 22 чел.). Помимо очаговой неврологической симптоматики, характеризующей обширность первичного очага поражения, выявлялись нарушения сознания различной степени выраженности (от оглушения до глубокого сопора), вторичные очаговые симптомы дислокации мозгового ствола. Нарушения витальных функций отсутствовали либо были выражены незначительно. Ишемический инсульт диагносцирован в 33 наблюдениях (1 гр. – 16 чел., 2 гр. – 17 чел.). В 13 случаях (1 гр. – 8 чел., 2 гр. – 5 чел.) отмечено тяжелое течение при кровоизлиянии в мозг.

Во всех наблюдениях развитие мозгового инсульта было острым, с формированием очаговой неврологической симптоматики в течение 1-3 часов. Нарушение сознания в этой группе было максимально выражено к концу первых суток-началу вторых суток инсульта. Более бурным развитием нарушения сознания и выраженной очаговой неврологической симптоматикой, явлениями вторичного стволового синдрома и витальными нарушениями, чаще в ранних стадиях заболевания, характеризовался геморрагический инсульт. Ему предшествовало существенное повышение АД. В течение нескольких минут развивалось нарушение сознания до оглушения – глубокого сопора, другие общемозговые симптомы (расстройство витальных функций, нарушение контроля за функцией тазовых органов). Часто развивались психомоторная дезориентировка и автоматизированные жестикуляции в непарализованных конечностях (паракинезии).

У больных ишемическим инсультом процесс развивался медленнее, с формированием клинической картины в течение 3-6 часов. Развитию его чаще предшествовало стабильное АД, нежели его изменение. У больных, поступивших в стационар в тяжёлом состоянии, общемозговые симптомы отставали во времени от очаговых, однако глубина их (оглушение-глубокий сопор) такая же, как у больных с геморрагическим инсультом.

Нарушение сознания у больных этой группы было максимально выражено к концу первых-началу вторых суток инсульта. Обращали внимание тревога, беспокойство, нередко двигательное возбуждение больного. Изменений сознания по типу апаллического синдрома и акинетического мутизма мы не наблюдали.

У больных, поступивших в клинику в тяжёлом состоянии, с угнетением сознания до сопора имели место вторичные симптомы дислокации мозгового ствола, вегетативные расстройства различной степени выраженности. Вазомоторная лабильность, ознобоподобный тремор, пиломоторные рефлексы, потливость всегда сопутствовали тяжёлому течению инсульта.

Оболочечные симптомы наблюдались не только при геморрагическом, но и при ишемическом течении инсульта. Наиболее часты были симптомы: Бехтерева, Брудзинского (нижний), Кернига (на непарализованной стороне), ригидность мышц затылка. Преобладали симптомы Кернига по отношению к ригидности затылочных мышц, в случае полушарного кровоизлияния, и ригидности при кровоизлиянии в ствол мозга, мозжечок. Нарастание менингиального синдрома на фоне ишемического инсульта было прогностически неблагоприятным. При выраженных симптомах поражения мозгового ствола менингиальный синдром был выражен слабо как при ишемическом, так и геморрагическом инсульте.

В первые часы инсульта определялся поворот головы и глаз в сторону очага. Двигательные нарушения при геморрагическом инсульте возникали одновременно в руке и ноге, а при ишемическом в руке появлялись быстрее, чем в ноге, и опережали по времени расстройства сознания. Обнаруживались парез лицевого и подъязычного нервов по центральному типу, нистагм, бульбарные и псевдобульбарные симптомы. Рефлекторные реакции на стороне пареза изменялись пропорционально изменениям тонуса. При субарахноидальных кровоизлияниях определялось снижение коленных рефлексов с двух сторон. Из патологических рефлексов постоянно присутствовал рефлекс Бабинского, реже – кистевой рефлекс Россолимо. Определить зону болевой чувствительности можно было как по ответам больного, так и по его реакции – болевой гримасе, отдёргиванию руки. Более сложные виды чувствительности расстройств установить в состоянии сопора было практически невозможно.

При первичном очаге в вертебро-базиллярной системе наблюдались системное головокружение, нарушение слуха и зрения, определялись горизонтальный нистагм, расстройства координации, приступы внезапного падения, незначительное снижение мышечного тонуса в конечностях. Наиболее часто встречались расстройства сердечной деятельности и дыхания, грубые вегетативные нарушения.

Афазия была облигатным симптомом поражения левого полушария (у правшей), однако выявить афатические нарушения в состоянии глубокого сопора было затруднительно. Преимущественное поражение проводниковой системы обуславливало смешанный (сенсо-моторный) характер речевых нарушений.

Анозогнозия при правополушарных очагах встретилась во всех случаях геморрагического инсульта и в большинстве случаев ишемического.

У большинства больных (84%) с кровоизлияниями в мозг систолическое АД превышало 180 мм.рт.ст. (при поступлении). Наблюдался эффект Кохера-Кушинга: повышение АД и замедление пульса как результат повышения внутричерепного давления.

ЭЭГ выявляла глубокие диффузные изменения без зональных различий и какой-либо межполушарной асимметрии: альфа-индекс низкий, нарушена организация альфа-активности, извращены зональные различия; большая представленность дельта- и тета- активности, нерегулярной полиморфной высокоамплитудной активности.

По данным КСА ЭЭГ, отмечалось угнетение суммарной мощности спектра ЭЭГ. Происходило перераспределение мощности частотных компонентов в пользу медленных форм активности, при этом уменьшался индекс как в пораженном, так и интактном полушариях мозга, а также суммарный частотный индекс. Максимальное снижение средней выраженности частотных компонентов спектра регистрировалось при тяжёлом течении инсульта в диапазоне альфа-ритма. Большая часть спектрограмм стабильного типа была при среднем энергетическом уровне. В этих наблюдениях часто в спектре проявлялись медленно-частотные артефакты в диапазоне 0-2 Гц, связанные с движением больного.

В крайне тяжёлом состоянии поступило 18 больных (1 гр. – 12 чел., 2 гр. – 6 чел.). Ведущим признаком в их клинической картине было развитие коматозного состояния с явлениями вторичного стволового синдрома при наличии грубых витальных расстройств. Развитие заболевания в большинстве случаев носило молниеносный характер в виде внезапной потери сознания, рвоты, преходящих судорог, менявшимся мышечным тонусом, потерей контроля тазовых функций. Расстройства сознания при поступлении в большинстве случаев соответствовали коме 1-ой, реже – 2-ой степени.

В ряде случаев у больных, доставленных в крайне тяжёлом состоянии, сторону пареза определить было трудно. Полушарная очаговая симптоматика, в большинстве наблюдений, маскировалась быстрым нарастанием признаков ретрокаудальной дисфункции. Характер клинических проявлений инсульта в первые часы и сутки отличался нестабильностью, отчетливая очаговая неврологическая симптоматика формировалась, как правило, концу первых суток от начала заболевания. Это была гемиплегия или глубокий гемипарез с плегией в одной из конечностей. Мышечный тонус понижался, отмечались автоматизированные движения и горметонии. Часто наблюдались глазодвигательные расстройства в виде парезов взора в стороны и вверх, расходящееся косоглазие, плавающие движения глазных яблок, анизокория, бульбарные и псевдобульбарные синдромы, вызывались двухсторонние патологические стопные рефлексы.

Следует отметить, что в группе больных с крайне тяжёлым состоянием, в связи с глубоким нарушением сознания, выраженностью общемозговой симптоматики и вторичного стволового синдрома, в клинической картине стирались различия между ишемическим и геморрагическим характером инсульта. Дифференциальный диагноз в первые часы был затруднён.

Чем быстрее и глубже развивалось нарушение сознания, тем хуже был прогноз инсульта. К прогностически неблагоприятным признакам относились: двухсторонняя мышечная гипотония с угнетением сухожильных рефлексов; нарушение ритма дыхания по типу Чейн-Стокса, с периодами апноэ, превышающими время дыхательных движений; анизокория при коматозных состояниях 2 степени; колебания сознания в пределах оглушения-сопора с последующим развитием коматозного состояния 1 степени; внезапное нарушение тонуса (вплоть до контрактуры всех конечностей по типу горметонии), совпадающие по времени с ухудшением общего состояния; гипертермия до 40 градусов С свыше 3 суток.

Меньшее информативное значение имели: преобладание ригидности мышц затылка по отношению к симптому Кернига в структуре менингиального синдрома; альтернируюший паралич Вебера, синдром Парино, симптом Гертвига-Можанди; монокулярный нистагм, «плавающие» движения глазных яблок; длительная икота, зевота, рвота как симптомы поражения IХ и Х пар черепных нервов; двухсторонние патологические симптомы; насильственные движения в непарализованной руке (или руке и ноге).

В терапии больных мы исходили из принципа комплексного лечения с учётом характера инсульта, проведённого на этапе интенсивной терапии (в условиях нейрокардиореанимационного отделения) и втором этапе – реституции (в условиях неврологического отделения).

По результатам общего и специального обследования выполнялся комплекс дифференцированной интенсивной терапии церебрального инсульта. Проводимая терапия включала обеспечение адекватной вентиляции лёгких (проходимость трахеобронхиального дерева и др.), поддержание системной гемодинамики (коррекция АД, поддержание ритма и частоты сердечных сокращений, регуляция сосудистого тонуса и др.), коррекцию показателей КОС и водно-электролитного баланса, нормализацию осмолярности, свертывающих и реологических свойств крови, снижение внутричерепного давления, парентеральное питание; проводились мероприятия, направленные на предупреждение и лечение вторичных осложнений инсульта, при необходимости – анестезиологические пособия.

Больные в остром периоде мозгового инсульта отличались полиморфностью симптоматики. Для сопоставления различных групп больных особые требования предъявлялись к способам фиксации исходных данных, результатов клинического исследования. Для унифицированного описания неврологического статуса мы использовали схемы оценки состояния сознания, клинические шкалы оценки неврологического статуса больных.

Степень и динамика нарушения сознания – важнейшие критерии, позволяющие судить о тяжести поражения мозга в прогнозе инсульта. Оценка степени нарушения сознания помогает в комплексе с другими симптомами, определяющими неврологический дефицит, клинически установить размеры поражённых участков мозга и наметить адекватную терапию. Поэтому считалось особо важным при осмотре больного с самого начала определить степень нарушения сознания, глубину его утраты и вести в дальнейшем наблюдение за динамикой этих нарушений. Для определения тяжести состояния больных мы использовали схему оценки состояния сознания Н.К. Боголепова и Глазго-Питсбург.

Необходимость унификации оценок сознания в увязке с двигательными расстройствами, перевода неврологических нарушений на математический язык обусловила использование шкал Мэтью, Л.Г. Столяровой, индекс АДL.

С целью комплексного статистического анализа клинических и электрофизиологических данных заполнялась формализованная карта обследования больного. Следующим этапом обработки результатов исследования было формирование первичной базы данных, реализованной на персональном компьютере «Multitech 900» IBM PC/XT с использованием прикладного статистического пакета «Lotus 123». Проводился дисперсионный анализ с вычислением средних значений, стандартных ошибок средних и других параметров вариационной статистики. Оценка достоверности различий средних проводилась с использованием критериев Стьюдента при 95% доверительном интервале.

Результаты и их обсуждение

В клиническом изучении новых фармакологических препаратов у больных с острым нарушением мозгового кровообращения (далее – ОНМК) оценка из действий оказывается затруднительной из-за возможности спонтанного улучшения либо ухудшения состояния, связанного с присоединением соматических осложнений инсульта (острый инфаркт миокарда, острая почечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии и т.д.). Поэтому особую значимость приобретает оценка противогипоксического действия Ф. на различных моделях ОНМК, то есть экспериментальной гипоксии.

Экспериментальные исследования были выполнены на базе лаборатории психофармакологии Научно-исследовательского института фармакологии им. В.В. Закусова. Опыты проводились на беспородных мышах весом 18-22 грамма. В исследовании было использовано 147 животных.

Основным критерием противогипоксического эффекта являлось увеличение продолжительности жизни животных в условиях гипоксии по сравнению с контролем. Кроме того, в случае острой гипобарический гипоксии, регистрировалось число выживших животных.

Гиперкапническую гипоксию воспроизводили в герметическом объёме 200 мм3. Ф. вводился в/брюшинно в дозе 1 мг/кг, 3 мг/кг, 5 мг/кг. Контрольная группа препарата не получала. Через 30 минут после инъекции Ф. мыши помещались в гермообъем. Регистрировалось время выживания. В контрольной группе в среднем оно составляло 1490,4 ± 182 секунды. В группе мышей, получивших Ф. в дозе 1 мг/кг, – 2705,2 ± 194 секунды; в дозе 3 мг/кг, – 2475,4 ± 201 секунда; в дозе 5 мг/кг, – 2784,3 ± 179 секунд.

Применение Ф. на модели гиперкапнической гипоксии статистически достоверно увеличивало продолжительность жизни экспериментальных животных (Р<0,05).

Острую гипобарическую гипоксию моделировали в проточно-вытяжной камере, давление регистрировали высотометром, скорость подъема – вариометром. Животных «поднимали» со скоростью 50 м/сек до высоты 11 км. Для создания идентичных условий гипоксии в камеру одновременно помещались животные опытной группы и контрольной группы. В условиях этой модели из 6 контрольных животных 5 умерли. Прекращение дыхания на тупило в среднем через 349 секунд. Предварительное (за 30 минут) введение Ф. в дозе 1 мг/кг уменьшило летальность до 1 животного из 6, при продолжительности времени выживания – 510 секунд. Повышение дозы до 5 мг/кг увеличило время выживания до 540 секунд, при смертности 2 животных из 6.

Применение Ф. на модели гипобарической гипоксии увеличило время выживания и количество выживших животных (Р>0,05).

Острую гемическую гипоксию вызывали введением 300 мг/кг нитрата натрия экспериментальным животным. Основной группе – на фоне предварительного введения 1 мг/кг и 3 мг/кг Ф. Однако статистически достоверных различий между основной и контрольной группой не получено (Р>0,05).

Это свидетельствует о возможном положительном влиянии Ф. в острейшем и остром периоде церебрального инсульта и является основанием для клинического изучения препаратов. Отметим тот факт, что эксперимент – это наиболее доступный путь для понимания отдельных патофизиологических звеньев инсульта и методов их коррекции. Вместе с тем, не представляется возможным полностью перенести полученные данные этих исследований на человека.

В ходе выполнения работы 38 больных (2-ая группа) получали в составе интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта Ф. Препарат включался в состав инфузионной терапии сразу при поступлении больного в клинику.

Ф. вводился внутривенно струйно, внутривенно капельно или внутримышечно из расчёта разовой дозы – 0,015-0,025 мг/кг, в сутки – 0,030-0,050 мг/кг, на курс 3-9 мг. Средний период приёма препарата составлял 3 суток. У части больных продолжалось введение препарата и по прошествии острейшей фазы, в дозе 1-2 мг/сут.

Введение производилось под контролем АД, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, уровня сознания, мониторного контроля функциональной мозга и ЭКГ.

Для внутривенного капельного введения применялся аппарат контролируемой инфузии («Секура», ФРГ). В качестве растворителя использовался 5% раствор глюкозы, раствор Рингера-Локка, изотонический и др.

Ф. не вызывал раздражения в месте введения, постинъекционных флебитов, абсцессов.

Время до развития максимума эффекта и его длительности зависели от дозы препарата. Одно из основных его преимуществ – быстрое («на игле») наступление эффекта действия. Через 1-3 минуты от начала внутривенного введения больной засыпал. Промежуток времени от внутримышечного введения Ф. до развития его максимального эффекта – около 20-45 минут, при разовой дозе 1,5 мг. Длительность эффекта увеличивалась соответственно с повышением дозы, однако в пределах от 0,5 до 3 мг. При превышении разовой дозы 3 мг (или суточной 10 мг) возникал синдром передозировки бензодиазепинов.

В большинстве наблюдений при внутривенном струйном введении препарата отмечалось урежение частоты дыхания (3 ± 2 в 1 минуту), однако при этом клинических признаков дыхательной недостаточности (появление и нарастание цианоза, тахикардии и др.) не наблюдалось. В 6 случаях при исходно нарушенном ритме дыхания по типу Чейн-Стокса после введения препарата отмечена нормализация ритма дыхания: оно становилось ровным, ритмичным, глубоким на протяжении действия препарата. При исходно имевшейся гипервентиляции (более 28 в минуту) наблюдалось кратковременное урежение частоты дыхания с углублением экскурсии лёгких.

При внутривенном введении препарата был отмечен незначительно выраженный брадикардитический эффект при сохранности наполнения пульса, а в единичных наблюдениях – некоторое замедление и до того нарушенной атриовентрикулярной и интравентрикулярной проводимости. Пульс урежался в среднем на 4 ± 3 ударов в 1 минуту. После назначения Ф. внутримышечно наблюдалось в среднем небольшое (на 2-4 сокращения в 1 минуту) и в редких случаях умеренное (на 6-8 сокращений в 1 минуту) урежение сердечного ритма, снижение систолического АД на 10 ± 5 мм.рт.ст. в случае исходно повышенного его уровня. Не было снижения частоты пульса ниже 66 в 1 минуту. Максимальные гемодинамические эффекты наблюдались при внутримышечном введении через 1-2 часа, а при внутривенном – через 5-20 минут после введения. При исходной тахикардии (90 ударов в 1 минуту и более) снижение частоты пульса было более выражено, а при исходной брадикардии – менее. Уже через 2-4 часа все гемодинамические параметры возвращаются к своим исходным величинам или недостоверно ниже исходных. Ни в одном случае не отмечено нарастания сердечной недостаточности. В 2 случаях на фоне применения Ф. в комплексе антиаритмической терапии купировался пароксизм мерцательной аритмии. В подгруппе больных с крайне тяжёлым течением инсульта непосредственная реакция на введение Ф. была выражена в меньшей степени, в сравнении с двумя другими подгруппами больных. В связи с тяжестью нарушения сознания эффект препарата маскируется.

Длительность применения Ф. в комплексе интенсивной терапии определялась индивидуально. Критериями для его отмены служили: регресс нарушений расстройства сознания и улучшение состояния больных, нормализация показателей гемодинамики, исчезновение вегетативной дисфункции, отсутствие судорожного синдрома, психомоторного возбуждения, нормализация спектрографической картины ЭЭГ.

Анализ клинико-лабораторных данных больных 2-ой группы, получавших в составе интенсивной инфузионной терапии острого периода церебрального инсульта инъекции Ф., показал положительную динамику субъективных жалоб, неврологического статуса и лабораторных данных.

Больные, получавшие Ф., быстрее (субъективно) отмечали улучшение самочувствия, уменьшение головной боли, одышки, сердцебиения.

С целью более формализованного анализа динамики неврологического статуса, в процессе лечения была применена шкала Мэтью, которая является достаточно адекватной системой экспертной оценки, особенно при различных формах нарушения сознания и с очаговой неврологической симптоматикой.

При исходно более низком показателе (при поступлении) по шкале Мэтью у больных 2-ой группы уже к третьим суткам инсульта индекс Мэтью приближался к 1-ой группе, а к 21 дню недостоверно превышал таковой у больных 1-ой группы. При анализе этого показателя в подгруппах получен следующий результат. У больных контрольной группы, при средней степени тяжести состояния, в момент поступления балл по шкале составлял 49,6 ± 2,3, к моменту окончания острейшей фазы инсульта (3 суток) – 53,6 ± 2,0; к окончанию острого периода (21 день) – 58,8 ± 1,3. Коэффициент эффективности (КЭ) – 9,14 ± 2,7. В группе с применением Ф. при средней степени тяжести, он составлял при поступлении 49,0 ± 1,6, к окончанию острейшей фазы – 55,6 ± 1,5 баллов, а к окончанию острого периода поднимался до 65,8 ± 1,2. Коэффициент эффективности – 16,8 ± 2,19. При поступлении с одинаковым показателем уже к 3 суткам, он в 2-ой группе превосходил 1-ой группу, а к 21 дню разница становилась статистически достоверной (Р<0,05). У больных 2-ой группы речь иногда восстанавливалась в первые часы и дни инсульта и опережала регресс двигательных расстройств.

У больных контрольной группы с тяжёлым состоянием к моменту поступления средний балл равнялся 40,9 ± 2,1, через трое суток этот показатель составлял 45,1 ± 2,0, а к окончанию острого периода – 51,5 ± 2,1 балла. КЭ – 11,6 ± 2,13. В группе с применением Ф. при тяжёлом состоянии он составлял при поступлении 29,0 ± 2,4, к окончанию острейшей фазы – 37,2 ± 2,7, а к окончанию острого периода поднимался до 53,7 ± 3,6 баллов. КЭ – 22,1 ± 4,68. Достоверная разница при поступлении (Р<0,05) выравнивается к третьим суткам, а к 21 дню показатель Мэтью недостоверно превышал аналогичный показатель первой группы.

Разницу в динамике неврологического статуса у больных 1-ой и 2-ой групп, поступивших в клинику в крайне тяжёлом состоянии, выявить не представляется возможным, ввиду малого количества наблюдений. Вместе с тем, при наличии эффекта от проводимой терапии первоначально восстанавливались не двигательные функции, а витальные: дыхание, кровообращение, глотание.

С целью более формализованного анализа динамики нарушений сознания в процессе лечения была применения шкала степени расстройства сознания Глазго-Питсбург, которая является достаточно адекватной системой экспертной оценки, особенно при выраженных формах нарушений сознания. Разность полученных данных статистически не достоверна (Р>0,05). Следует, однако, отметить, что шкала Глазго-Питсбург включает в себя не только оценку непосредственно сознания как сохранности психических функций мозга, но и формальные признаки нарушения витальных функций и признаков очагового поражения ствола мозга. В этой связи суммарный балл по шкале Глазго-Питсбург в группе больных с ОНМК, из которых только 17% больных находились в коматозном состоянии в период обследования, недостаточно чувствителен. Вместе с тем составляющие шкалу отдельные признаки (речь и реакция открывания глаз) были подвержены заметной динамике при лечении Ф.

При анализе по подгруппам больных были получены следующие результаты.

В контрольной группе, при средней степени состояния больных, в момент поступления средний балл по шкале составлял 35 ± 0,0, к моменту окончания острейшей фазы инсульта (3 суток) – 34,9 ± 0,06, к окончанию острого периода (21 сутки) – 35,0 ± 0,0. В группе с применением Ф., при средней тяжести состояния, он составлял при поступлении 35,0 ± 0,0 баллов, к окончанию острейшей фазы – 35,0 ± 0,0, а к окончанию острого периода – 35,0 ± 0,0. Статистически недостоверного снижения показателя, имевшего место в 1-ой группе, в 2-ой группе нет.

У больных контрольной группы с тяжёлым состоянием к моменту поступления средний балл нарушения сознания равнялся 32,5 ± 0,9 баллам, через трое суток этот показатель составлял 34,2 ± 0,3, а к окончанию острого периода – 35,0 ± 0,0. КЭ – 2,57 ± 0,99. В группе с применением Ф. при тяжёлом состоянии он составлял при поступлении 31,0 ± 0,9 баллов, к окончанию острейшей фазы – 33,6 ± 0,5, а к окончанию острого периода поднимался до 35,0 ± 0,0. КЭ – 3,9 ± 0,92. В этой подгруппе наиболее заметным был факт, что восстановление сознания опережает двигательные расстройства.

Наиболее показательной была динамика двигательных нарушений при комплексном лечении больных с применением Ф.

У больных 2-ой группы наблюдался более значительный регресс двигательных нарушений, по сравнению с 1-ой группой, особенно заметный к 21 суткам (Р>0,05). В анализе по подгруппам получены более точные результаты.

В контрольной группе больных со средней степенью тяжести состояния степень выраженности двигательных нарушений нарастала от 36,8 ± 3,9 при поступлении до 50,7 ± 5,6 на 3 сутки и до 76,7 ± 6,5 на 21 сутки. КЭ – 40 ± 6,1. У больных, получивших Ф. в первые часы поступления в клинику, выраженность двигательных нарушений регрессировала с 20,0 ± 0,0 до 51,0 ± 5,2 к 3 суткам и 96,0 ± 2,2 к окончанию острого периода. Коэффициент эффективности терапии Ф. статистически достоверно превышает аналогичный в контрольной группе. Равноценность показателей Бартелла в третьи сутки инсульта уменьшается статистически достоверно к 21 суткам (Р<0,05). Остаточные явления гемипареза обнаруживались в виде той или иной степени выраженности нарушений рефлексов (повышение сухожильных рефлексов, патологических рефлексов). Восстановление нарушенных функций было связано и с возрастом больных.

У больных контрольной группы, находившихся в тяжёлом состоянии, выраженность двигательных нарушений при поступлении, через 3 дня и через 21 день составляла: 19,0 ± 3,0, 25,7 ± 4,3, 49,3 ± 4,1. КЭ – 33,2 ± 3,99. В случае применения Ф. у больных в тяжёлом состоянии наблюдалось достоверное по отношению к контролю (Р<0,05) снижение средней выраженности пареза от 16,4 ± 1,5 до 28,2 ± 4,9 к 3 суткам и 68,6 ± 10,6 к 21 суткам. КЭ – 46,3 ± 10,7. В первые и третьи сутки показатели аналогичны, однако к 21 дню разница становилась достоверной. Чем раньше появлялся тонус в парализованных конечностях, тем скорее восстанавливались движения.

В последующие периоды наблюдения у больных с исходной средней тяжестью состояния и у больных с тяжёлым состоянием тенденция к регрессу двигательных нарушений закреплялась, однако у большинства больных восстановление двигательных нарушений было неполным к моменту выписки. Если к 21 дню не появлялось существенного регресса двигательных нарушений, трудно было рассчитывать на полное восстановление.

Анализ результатов двигательных нарушений по шкале Л.Г. Столяровой представлен в таблице № 1.

Таблица 1. Динамика средних показателей 1 и 2 групп больных по шкале Л.Г. Столяровой в остром периоде церебрального инсульта

Сроки /

Группы

Степень нарушения движения

Степень нарушения навыков ходьбы

Степень изменения бытовых и трудовых навыков

1 сутки

1 группа

3,17 ± 0,22

4,51 ± 0,17

4,69 ± 0,10

2 группа

3,64 ± 0,32

4,88 ± 0,07

4,88 ± 0,07

2 сутки

1 группа

2,90 ± 0,28

4,34 ± 0,18

4,55 ± 0,13

2 группа

2,82 ± 0,34

4,59 ± 0,17

4,35 ± 0,17

3 сутки

1 группа

2,47 ± 0,27

3,29 ± 0,32

3,68 ± 0,19

2 группа

1,94 ± 0,41

2,65 ± 0,42

3,00 ± 0,31

В 2-ой группе регресс двигательных нарушений по всем трём показателям превышает аналогичные в 1-ой группе. КЭ при средней степени тяжести составляет 0,92 ± 0,15, 1,64 ± 0,44, 1,21 ± 0,3 и 2,2 ± 0,33, 3,4 ± 0,21, 2,6 ± 0,21. Он статистически достоверен по отношению к контрольной группе (Р<0,05). Регресс более заметен к 21 дню инсульта.

В 2-ой группе больных, поступивших в клинику в тяжёлом состоянии, восстановление проходило медленнее, разница была недостоверной. Особенно слабо поддавались восстановлению к 3 суткам отведение и поднятие плеча, вращение его кнаружи, супинация предплечья, разгибание пальцев кисти, отведение большого пальца кисти. К 21 дню больные этой группы не начинали ещё ходить, значительно хуже восстанавливались из движения в руке, хотя в этой группе они были более координированные. К 21 дню при исходной гемиплегии у больных часто появлялись содружественные движения. Следует подчеркнуть, что наличие осложнений инсульта снижает степень эффективности терапии, направленной на восстановление двигательных нарушений.

При сравнительном анализе среднего койко-дня в контрольной группе больных и в группе с Ф. средние показатели до выживших больных составили, соответственно, 45,2 ± 4,0 дня и 41,3 ± 3,51 (Р>0,05). Средний койко-день умерших больных 1-ой группы составил 7,34 ± 2,51, в 2-ой группе – 9,28 ± 2,12. Разница в койко-дне 1-ой и 2-ой групп статистически недостоверны, однако увеличивается продолжительность жизни впоследствии умерших больных 2-ой группы.

Летальность в 1-ой группе составила 52,5%, а в 2-ой группе – 45% (Р>0,05).

Достоверное снижение летальности при включении Ф. в инфузионную терапию острого периода церебрального инсульта происходит только при субарахноидальных кровоизлияниях. Общая летальность при ишемических инфарктах мозга полушарной локализации примерно одинакова в 1-ой и 2-ой группах больных (27,6% и 30,8%). При разделении больных полушарным инфарктом мозга в зависимости от степени тяжести летальность во 2-ой группе ниже, чем в 1-ой (Р>0,05). При иной локализации и характере инсульта снижения летальности не отмечено.

Процент летальности в 2-ой группе несколько ниже, хотя он статистически не достоверен. Обращает на себя внимание тот факт, что в 2-ой группе из 3 больных умерло 2, в то время как в 1-ой группе летальность составляет 100%.

Летальность в 1-ой и 2-ой группах связана не столько с основным неврологическим заболеванием, сколько с соматическими осложнениями и сопутствующей патологией – тромбоэмболией легочной артерии, гангреной нижних конечностей, острой почечной недостаточностью. Только в одном наблюдении 1-ой группы смерть больного можно связать с церебральным процессом – геморрагическим инсультом мозжечка.

«Плата» за антигипоксический эффект феназепама – побочные эффекты, связанные с его главным действием. К нежелательным эффектам мы относили некоторые особенности основного гипногенного и миорелаксирующего действия (слабость в непарализованных конечностях, дискоординацию движений). Назначение феназепама сопровождалось уменьшением двигательной активности. Это требовало усиления мероприятий по профилактике пролежней, застойных явлений в лёгких.

При лечении феназепамом отмечалась редукция психопатологической симптоматики. Препарат приостанавливал дальнейшее развитие психотического состояния.

Дизартрию, диплопию, нистагм, нарушения функции сфинктеров обследованных больных, как побочные действия бензодиазепинов, трудно было отличить от симптоматики основного заболевания.

Отрицательное инотропное действие на миокард и артериальную гипотензию мы также относили к нежелательным эффектам.

У больных с обструкцией воздухоносных путей внутривенное введение феназепама в ряде случаев приводило к угнетению дыхания и гиповентиляции.

После курса лечения феназепам не оказывает существенного влияния (положительного или отрицательного) на состояние крови и биохимические показатели, характеризующие функции печени и почек.

Кратковременный приём препарата, возможно, обусловил отсутствие развития психологической зависимости или пристрастия.

У одной больной при внутримышечном введении 1 мл 0,1% раствора феназепама возникла парадоксальная реакция – психомоторное возбуждение.

Отсутствовал синдром отмены у всех обследованных больных.

Аллергических реакций не выявлялось.

Заключение

При анализе научной литературы, посвященной интенсивной терапии инсульта, обращает на себя внимание то, что изучение эффективности проводимой терапии зачастую проводится по безвыборочной системе в общей группе больных, вне связи с локализацией и характером процесса. Это в значительной степени снижает информативность полученных данных и их соизмеримость. К сожалению, регистрируется лишь факт выживания и отсутствует информация о степени социальной и профессиональной адаптации больных.

Проведение комплекса фундаментальных исследований по изучению основных механизмов мозгового кровообращения в норме и патологии, механизмов адаптации и компенсации сосудистой системы мозга, его метаболизма, обоснованности терапии при острых нарушениях мозгового кровообращения характеризуется не только интенсификацией, но и принципиальной новизной методических приёмов.

Все это требует уточнения возможностей по фармакологической защите мозга от поражения при неадекватной перфузии путём нормализации нарушенных процессов метаболизма и повышения жизнеспособности нервной ткани в условиях кислородного и энергетического дефицита. Одна из главных задач состоит в том, чтобы на основании фундаментальных обобщений перейти к решению насущных проблем терапии.

Синтез соединений, способных оказать существенное влияние на ГАМК-бензодиазепин-хлор-ионофор-рецепторный комплекс, открыл возможность создания новых типов лекарственных веществ, обладающих эффектами нейротропных и сосудистых препаратов с антигипоксической активностью. Одно из новых направлений комплексной терапии острого периода мозгового инсульта – использование современных антигипоксантов.

Интенсивный синтез и скрининг этих соединений привёл к получению ампулированной формы феназепама. В отечественной и зарубежной литературе отсутствуют экспериментальные данные по антигипоксическому действию этого препарата. Требует дальнейшего освещения патофизиология действия Ф. на мозг в условиях его гипоксического повреждения. Опыта применения этого лекарственного препарата в остром периоде церебрального инсульта не было. Не изучены терапевтические дозы этих препаратов, показания, противопоказания к их применению. Поэтому важна оценка эффективности и разработка методики применения феназепама в интенсивной инфузионной терапии инсульта. Эти вопросы послужил основой при постановке цели и задач настоящего исследования.

В результате проведенного исследования можно сделать вывод, что применение феназепама в интенсивной инфузионной терапии острого периода церебрального инсульта приводит к снижению летальности больных, уменьшению сроков пребывания в стационаре. Восстановление нарушенных функций происходит быстрее, что отражается в более значительном повышении показателей по шкале Мэтью, по шкале Бартелла, существенном снижении. Индекса по шкале Столяровой в сравнении с группой больных, не получавших феназепам.

Список литературы

  1. Воронина Т.А. Роль гипоксии в развитии инсульта и судорожных состояний. Антигипоксанты // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2016. Т. 14. № 1. С. 63-79.
  2. Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., Косарев И.В. и др. Влияние диазепама и феназепама на нервную регуляцию мозгового кровообращения // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1980. № 9. С. 305-308.
  3. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М., 1982.
  4. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. Феназепам: 25 лет в медицинской практике. М., 2007.
  5. Спасенников Б.А. Применение анксиолитиков-антигипоксантов в интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Второй Московский государственный медицинский институт им. Н.И. Пирогова. Москва, 1989.