ПРИМЕНЕНИЕ МЕКСИДОЛА В ТЕРАПИИ ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ИНСУЛЬТА

№58-1,

Медицинские науки

На основе сравнительного анализа динамики клинической картины, а также дополнительных методов исследования, изучен лечебный эффект лекарственного препарата «Мексидол» в комплексной интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта. В статье представлены сравнительные характеристики клинических синдромов и симптомов, а также среднего пребывания больного в стационаре, летальности. Сделан вывод, что у больных в острейшей фазе церебрального инсульта показано применение мексидола с целью защиты мозга от гипоксии.

Похожие материалы

В 1986 году мы начали исследование применения мексидола (далее – М.) в интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта. Спустя тридцать лет можно утверждать, что выбранный путь оказался правильным. В настоящей статье мы приводим результаты исследования, полученные в период 1986-1989 гг. [3]. В статье сохранена редакция 30-летней давности.

Мозговой инсульт – важная медико-социальная проблема, значимость которой обусловлена большой распространенностью заболевания, значительным удельным весом в общей структуре заболеваемости, большим процентом временной и стойкой утратой трудоспособности, высокой летальностью. Исход церебрального инсульта, особенности клинического течения в большинстве случаев детерминированы остротой развития симптоматики в первые часы и сутки заболевания. Острейшая фаза инсульта – оптимальный период для применения дифференцированного лечения, компенсации и предупреждения необратимых поражений мозговой ткан. Однако многие вопросы интенсивной терапии при инсульте остаются неизученными.

В последние годы проведение комплекса фундаментальных исследований по изучению основных механизмов мозгового кровообращения в норме и патологии, механизмов адаптации и компенсации сосудистой системы мозга, его метаболизма, обоснованности терапии при острых нарушениях мозгового кровообращения (ОНМК) характеризуется не только интенсификацией, но и принципиальной новизной методических приёмов.

В настоящее время появились исследования по способам фармакологической защиты от поражения при неадекватной перфузии путём нормализации нарушенных процессов обмена и повышения жизнеспособности мозговой ткани в условиях кислородного и энергетического дефицита. Показано, что метаболические сдвиги и энергетический дефицит, возникающие на обширной территории мозга, являются факторами, определяющими общемозговые, очаговые симптомы. Нарушение обменных процессов в клетках мозговой паренхима обычно предшествует по времени грубому поражению мозга в виде отека и деструкции и носит обратимый характер. В условиях остро наступившего дефицита мозгового кровоснабжения и дезорганизации метаболизма рациональнее временно искусственно снизить энергетические потребности мозга и тем самым повысить его резистентность к гипоксии.

Интенсивный синтез соединений, способных оказать существенное влияние на ГАМК-бензодиазепин-хлор-ионофор-рецепторный комплекс, открыл возможность создания новых типов лекарственных веществ, обладающих эффектами нейротропных и сосудистых препаратов с антигипоксической активностью [2].

Одной из главных задач интенсивной инфузионной терапии в острейшей фазе церебрального инсульта является применение методов, направленных на уменьшение объёма поражённой нервной ткани, уменьшение неврологического дефицита. Раскрытие механизмов ОНМК определило эти пути в лечении. Было, в частности, показано, что независимо от характера инсульта, общей реакцией на локальное поражение мозговой ткани становится повышение внутричерепного давления, а вслед за этим снижение эффективного перфузионного давления артериальной крови, возникновение гипоксии мозга. Гипоксия при церебральном инсульте имеет ряд особенностей: она развивается остро, имеет комбинированный характер и состоит из сочетания регионарного и общего кислородного голодания, усугубляется нарушениями деятельности сердечно-сосудистой системы, развитием легочных осложнений и возникновением нарушений сознания. Гипоксия – одно из ведущих и наиболее трудных для преодоления патогенетических факторов, ведущим к необратимым повреждениям мозговой ткани.

Все это потребовало уточнения возможностей по фармакологической защите мозга от поражения при неадекватной перфузии путём нормализации нарушенных процессов метаболизма и повышения жизнеспособности нервной ткани в условиях кислородного и энергетического дефицита.

В последние годы наметился также широкий поиск фармакологически активных соединений на основе природных и синтетических антиоксидантов.

Стимулом в этом направлении послужили работы Н.М. Эмануэля (1958), согласно которым ингибиторы-антиоксиданты могут быть с успехом использованы в качестве потенциальных защитных агентов от различных повреждающих воздействий, в том числе гипоксии, приводящей у интенсификации свободнорадикальных процессов.

Мексидол – отечественный анксиолитик из класса производных 3-оксипиридинов (3-ОП), обладающий комплексов свойств, необходимых для повышения резистентности организма к экстремальным воздействиям и имеющим оригинальный спектр фармакологической активности и механизма действия [1].

Химическое обозначение мексидола (М.) – сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина. Эмпирическая формула – С12Н13О5.

М. представляет собой белый с кремоватым оттенком порошок без запаха. Легко растворим в воде, растворим в эфире, спирте, практически нерастворим в хлороформе.

Исследование механизмов действия 3-ОП показало (Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., 1986), что производные 3-оксипиридинов обладают комплексом свойств: 1) эффективно ингибируют свободнорадикальное окисление, активно реагируют с перекисными радикалами липидов, гидроксильными радикалами липидов и гидроксильными радикалами пептидов и белков; 2) стабилизируют мембранные структуры клетки, в частности мембраны эритроцитов; 3) ингибируют фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов, увеличивают цАМФ и цГМФ; 4) ингибируют агрегацию тромбоцитов in vivo и in vitro, с также тормозят полимеризацию фибрина, переход фибрин-мономера в фибрин-полимер; 5) оказывают влияние на синтез простогландинов, тормозят образование тромбоксана А2 и повышают содержание простациклина.

Антирадикальная способность 3-ОП обусловлена наличием фенольного гидроксила, а их структурная близость к аналогам соединений группы витаминов В, обеспечивает биогенные свойства. Антирадидикальная активность М. сравнима с активностью природного антиоксиданта L-токоферола. Она придаёт 3-ОП качества потенциального «охранного» агента при действии на организм повреждающих факторов, приводящих к интенсификации свободнорадикального окисления с целью защиты биологических мембран от деструктивного действия свободных радикалов, а также для регуляции процессов, протекающих с их участием. Вместе с тем, оксипиридины обладают и рядом других эффектов. При введении М. экспериментальным животным отмечено значительное увеличение средней (на 25%) и максимальной продолжительности жизни.

Известно, что процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), нарушающие энергетическое обеспечение нейрона и проницаемость его мембран, активно вовлекаются в патологию гипоксических состояний. В эксперименте оксипиридины уменьшают степень повреждения клеток в результате ишемии – на модели тепловой ишемии почки.

Механизмы центрального действия 3-ОП остаются неясными и не укладываются в традиционные представления об участии в реализации психотропных эффектов нейромедиаторных систем и рецепторного связывания. Согласно синаптомембранной гипотезе, механизм действия может быть обусловлен прямым мембраномодулирующим эффектом, который появляется вследствие возникновения устойчивых перестроек липид-белковых комплексов мембран нейронов, в частности конформационнных изменений макромолекул белка. Можно предположить участие ГАМКР-БДР-СL-ионоформного комплекса в его реализации.

В эксперименте на животных М. устраняет беспокойство, страх в условиях конфликтной ситуации. По направленности и характеристике транквилизирующего действия 3-ОП напоминает транквилизаторы бензодиазепинового ряда, хотя значительно уступает им. Одновременно М. имеет ряд существенных преимуществ перед бензодиазепинами, поскольку не вызывает миорелаксации, сонливости, нарушения адекватности реагирования, нарушения координации, имеет дополнительные эффекты воздействия (антиагрегантное и др.). Терапевтическая широта специфических эффектов М. выше, чем у диазепама, при этом ниже токсичность. В противоположность бензодиазепинам, способных провоцировать амнезию, М. обладает антиамнестическим ноотропным эффектом.

Помимо нарушенных поведенческих и электрофизиологических показателей, М. нормализует и дистрофические изменения в мозге и миокарде.

Существенным дополнением к психотропному эффекту М. является его антиконвульсивное действие. М. предупреждает развитие судорог, вызванных различными химическими веществами (коразолом, стрихнином, бикукулином, тиосемикарбазидом) и электрошоком, способен уменьшать эпилептиформную активность (ЭПА) на модели кобальтовой и пенициллиновой эпилепсии. При введении 3-ОП за 30-40 минут до инъекции бимегрида М. почти полностью предотвращал развитие ЭПА в сенсорной области коры и латерального гипоталамуса, на ЭЭГ которых отмечались лишь редуцированные разряды «острых» волн. Судорожные проявления полностью прекращались у 37,5% животных, у остальных увеличивалось время до возникновения первых судорог.

3-ОП делают мембрану эритроцитов менее ригидной и более стабильной за счёт прямого встраивания антиоксидантов в мембранные образования, где они ведут себя как структурные стабилизаторы клеточных мембран, а также в результате уменьшения вязкости биологических мембран, что существенно улучшает реологические свойства крови. 3-ОП подавляли в эксперименте агрегацию тромбоцитов, вызываемую введением АДФ, коллагеном, тромбином и арахидоновой кислотой.

Согласно данным литературы 3-ОП были изучены на модели внутриглазных кровоизлияний у кроликов. Контроль за испытуемыми животными проводили по данным офтальмоскопии глазного дня. На 5-е сутки кровоизлияния у животных леченной группы оно значительным образом рассасывалось, в то время как в контрольной группе практически не изменялось. На 15-сутки кровоизлияние на глазном дне полностью рассасывалось (в контрольной группе по истечение 30-40 суток). 3-ОП оказались более эффективными, чем дицинон, дексазон, стрептодеказа – медикаменты, применяемые для лечения внутриглазных кровоизлияний.

Таким образом, М. – соединение, занимающее самостоятельное положение среди нейротропных препаратов. Это определяет возможность клинического изучения препарата у больных с церебральными инсультами.

Работа выполнялась на на кафедре неврологии и нейрохирургии № 1 лечебного факультета РНИМУ им Н. И. Пирогова, на базе реанимационного и двух неврологических отделений Первой градской клинической больницы им. Н.И. Пирогова, на базе реанимационного и двух неврологических отделений 1 Градской клинической больницы им. Н.И. Пирогова и лаборатории психофармакологии Научно-исследовательского института фармакологии им. В.В. Закусова.

Для клинического изучения больные отбирались в однородные группы – по локализации и характеру мозгового инсульта, уровню угнетения сознания при госпитализации, возрастному и половому составу.

По характеру проводимой терапии выделено 2 группы больных: 1 (контрольная) группа – получавшие комплексную терапию церебрального инсульта без включения в неё исследуемых препаратов – 52 больных; 2 группа – получавшие в составе комплексной терапии инъекции мексидола – 79 больных.

Больные в остром периоде мозгового инсульта отличались полиморфностью симптоматики. Для сопоставления различных групп больных особые требования предъявлялись к способам фиксации исходных данных, результатов клинического исследования. Для унифицированного описания неврологического статуса мы использовали схему оценки состояния сознания Н.К. Боголепова, индекс АДL, клинические шкалы Матью и Л.С. Столяровой.

Степень и динамика нарушения сознания – важнейшие критерии, позволяющие судить о тяжести поражения мозга в прогнозе инсульта. Оценка степени нарушения сознания помогает в комплексе с другими симптомами, определяющими неврологический дефицит, клинически установить размеры поражённых участков мозга и наметить адекватную терапию. Поэтому считалось особо важным при осмотре больного с самого начала определить степень нарушения сознания, глубину его утраты и вести в дальнейшем наблюдение за динамикой этих нарушений. Для определения тяжести состояния больных мы использовали схему оценки состояния сознания Н.К. Боголепова (1962) и Глазго-Питсбург (Safar P. с соавт., 1981).

Необходимость унификации оценок сознания в увязке с двигательными расстройствами, перевода неврологических нарушений на математический язык обусловила использование шкал Мэтью, Л.Г. Столяровой, индекс АДL.

В клиническом изучении новых фармакологических препаратов у больных ОНМК оценка из действий оказывается затруднительной из-за возможности спонтанного улучшения либо ухудшения состояния, связанного с присоединением соматических осложнений инсульта (острый инфаркт миокарда, острая почечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии и т.д.). Поэтому особую значимость приобретает оценка противогипоксического действия М. на различных моделях ОНМК, то есть экспериментальной гипоксии.

Экспериментальные исследования были выполнены на базе лаборатории психофармакологии Научно-исследовательского института фармакологии им. В.В. Закусова.

Опыты проводились на беспородных мышах весом 18-22 грамма.

Основным критерием противогипоксического эффекта являлось увеличение продолжительности жизни животных в условиях гипоксии по сравнению с контролем. Кроме того, в случае острой гипобарический гипоксии, регистрировалось число выживших животных.

Гиперкапническую гипоксию воспроизводили в герметическом объёме 200 мм3. Контрольная группа препарата не получала. Через 30 минут после инъекции мыши помещались в гермообъем. Регистрировалось время выживания. В контрольной группе в среднем оно составляло 1490,4 ± 182 секунды.

Использование М. в дозе 50 и 100 мг/кг статистически достоверно изменяло продолжительность жизни животных 1218,3 ± 174 сек. и 1602,7 ± 192 сек., Р < 0,05.

Острую гипобарическую гипоксию моделировали в проточно-вытяжной камере, давление регистрировали высотометром, скорость подъема – вариометром. Животных «поднимали» со скоростью 50 м/сек до высоты 11 км. Для создания идентичных условий гипоксии в камеру одновременно помещались животные опытной группы и контрольной группы.

В условиях модели гипобарической гипоксии предварительное введение М. в дозе 50 мг/кг увеличивало продолжительность жизни (6804 ± 210,3 сек.), в сравнении с контрольной группой животных без введения М. (400,3 ± 150,3 сек., Р > 0,05). Летальность животных уменьшилась с 50% до 20%.

Острую гемическую гипоксию вызывали введением 300 мг/кг нитрата натрия экспериментальным животным. Продолжительность жизни экспериментальных животных в условиях гемической гипоксии статистически достоверно не изменялась (Р > 0,05).

Наши результаты, указывающие на антигипоксические свойства М., совпадают с исследованиями по антигипоксической активности антиоксидантов, рассматривающих 3-ОП как перспективный класс соединений для разработки новых эффективных противогипоксических средств. При этом наибольшее значение для проявления противогипоксического действия имеет наличие заместителя во 2, 4, 6 положениях молекулы 3-оксипиридина.

Это свидетельствует о возможном положительном влиянии М. в острейшем и остром периоде церебрального инсульта и является основанием для клинического изучения препаратов. Отметим тот факт, что эксперимент – это наиболее доступный путь для понимания отдельных патофизиологических звеньев инсульта и методов их коррекции. Вместе с тем, не представляется возможным полностью перенести полученные данные этих исследований на человека.

В результате клинических исследований были получены следующие данные.

Средний возраст обследованных больных – 61,6 ± 2,8 лет (1 гр. – 58 ± 2,3 лет, 2 гр. – 62 ± 1,8 лет).

Основным этиологическим фактором заболевания явилось сочетание гипертонической болезни с атеросклерозом, поражающим магистральные сосуды головного мозга на шее и интракраниальные сосуды (57,9%). Вторая причина инсульта – атеросклероз мозговых сосудов без сопутствующей артериальной гипертонии (23,0%). Нередко атеросклероз сочетался с сахарным диабетом, который, как известно, способствует его развитию. Наряду с перечисленными этиологическими факторами провоцирующая роль в развитии инсульта часто принадлежала психическому или физическому перенапряжению.

В анализируемую и контрольную группу включены больные с геморрагическим (20,1%) и ишемическим (79,9%) характером процесса, располагавшегося в зоне кровоснабжения внутренней сонной артерии и в вертебробазиллярной системе. Наиболее частой локализацией ОНМК был полушарный уровень. Стволовая локализация наблюдалась реже, преимущественно при ишемическом инсульте.

Преобладали больные с ишемическим характером инсульта – 79,9%, из них у 7,1% больных – геморрагический инфаркт. Среди ишемических инсультов полушарная локализация встречалась в 70,7% случаев, стволовая и смешанная в 29,3%. Большая их часть возникала в возрасте от 60 до 74 лет. Основными этиологическими факторами ишемических инсультов в наших наблюдениях отмечены атеросклероз церебральных сосудов и (или) нарушения сердечного ритма на фоне атеросклеротического кардиосклероза, пороков сердца.

Геморрагический инсульт установлен у 20,1% больных. Среди кровоизлияний в головной мозг на первом месте – субарахноидально-паренхиматозные и субарахноидальные. Реже всего встречались паренхиматозные кровоизлияния. В большинстве случаев кровоизлияния отмечены у больных в возрасте от 46 до 59 лет. Основным этиологическим факторов кровоизлияний была гипертоническая болезнь в склеротической стадии в сочетании с атеросклеротическим процессом.

В состоянии средней степени тяжести поступило 36 больных. У них отсутствовали нарушения сознания и витальных функций, имелась чётко выраженная очаговая неврологическая симптоматика, соответствующая локализации первичного очага поражения.

Из 36 больных, находящихся в состоянии средней степени тяжести, 16 вошли в 1-ю группу, 20 – во 2-ю. Из них ишемический инсульт диагносцирован в 31 случае (1 гр. – 15, 2 гр. – 16).

Клиническая картина в этой группе больных развивалась в условиях остро возникающих гемодинамических сдвигов (колебания АД в сторону его повышения, возникновение сердечных аритмий, снижение АД в сочетании с нарушением сердечного ритма).

Характерная черта больных этой группы – превалирование очаговых симптомов над общемозговыми. Неврологическая симптоматика свидетельствовала о преимущественной локализации очага поражения в зоне кровоснабжения корковых ветвей средней мозговой артерии. Отмечены моно- или гемипарезы в контрлатеральных очагу конечностях со снижением мышечной силы на 1-3 балла, центральный парез 7, 12 пар черепных нервов, нарушение чувствительности по типу гемигипестезии. Во всех случаях – парезы взора «полушарного» типа. В ряде наблюдениях отмечена сенсо-моторная афазия различной степени выраженности, «корковая» дизартрия. При очагах в правом полушарии – анозогнозия. При расположении очага в вертебробазиллярной системе характерно было головокружение, часто с рвотой, нарушения равновесия. Для ишемического инсульта было характерно постепенное нарастание очаговых неврологических симптомов на протяжении нескольких часов, иногда даже 2-3 дней. При кровоизлиянии неврологические симптомы развивались в течение нескольких секунд и минут, сразу были выражены в максимальной степени.

В тяжёлом состоянии поступили 73 больных. Помимо очаговой неврологической симптоматики, характеризующей обширность первичного очага поражения, выявлялись нарушения сознания различной степени выраженности (от оглушения до глубокого сопора), вторичные очаговые симптомы дислокации мозгового ствола. Нарушения витальных функций отсутствовали либо были выражены незначительно (1 гр. – 24, 2 гр. – 49). Ишемический инсульт диагносцирован в 53 наблюдениях (1 гр. – 16, 2 гр. – 37). В 20 случаях (1 гр. – 10, 2 гр. – 10) отмечено тяжелое течение при кровоизлиянии в мозг.

Во всех наблюдениях развитие мозгового инсульта было острым, с формированием очаговой неврологической симптоматики в течение 1-3 часов. Нарушение сознания в этой группе было максимально выражено к концу первых суток-началу вторых суток инсульта. Более бурным развитием нарушения сознания и выраженной очаговой неврологической симптоматикой, явлениями вторичного стволового синдрома и витальными нарушениями, чаще в ранних стадиях заболевания, характеризовался геморрагический инсульт. Ему предшествовало существенное повышение АД. В течение нескольких минут развивалось нарушение сознания до оглушения – глубокого сопора, другие общемозговые симптомы (расстройство витальных функций, нарушение контроля за функцией тазовых органов). Часто развивались психомоторная дезориентировка и автоматизированные жестикуляции в непарализованных конечностях (паракинезии).

У больных ишемическим инсультом процесс развивался медленнее, с формированием клинической картины в течение 3-6 часов. Развитию его чаще предшествовало стабильное АД, нежели его изменение. У больных, поступивших в стационар в тяжёлом состоянии, общемозговые симптомы отставали во времени от очаговых, однако глубина их (оглушение-глубокий сопор) такая же, как у больных с геморрагическим инсультом.

Нарушение сознания у больных этой группы было максимально выражено к концу первых-началу вторых суток инсульта. Обращали внимание тревога, беспокойство, нередко двигательное возбуждение больного. Изменений сознания по типу апаллического синдрома и акинетического мутизма мы не наблюдали.

У больных, поступивших в клинику в тяжёлом состоянии, с угнетением сознания до сопора имели место вторичные симптомы дислокации мозгового ствола, вегетативные расстройства различной степени выраженности.

Оболочечные симптомы наблюдались не только при геморрагическом, но и при ишемическом течении инсульта. Наиболее часты были симптомы: Бехтерева, Брудзинского (нижний), Кернига (на непарализованной стороне), ригидность мышц затылка. Преобладали симптомы Кернига по отношению к ригидности затылочных мышц, в случае полушарного кровоизлияния, и ригидности при кровоизлиянии в ствол мозга, мозжечок. Нарастание менингиального синдрома на фоне ишемического инсульта было прогностически неблагоприятным. При выраженных симптомах поражения мозгового ствола менингиальный синдром был выражен слабо как при ишемическом, так и геморрагическом инсульте.

В первые часы инсульта определялся поворот головы и глаз в сторону очага. Двигательные нарушения при геморрагическом инсульте возникали одновременно в руке и ноге, а при ишемическом в руке появлялись быстрее, чем в ноге, и опережали по времени расстройства сознания. Обнаруживались парез лицевого и подъязычного нервов по центральному типу, нистагм, бульбарные и псевдобульбарные симптомы. Рефлекторные реакции на стороне пареза изменялись пропорционально изменениям тонуса. При субарахноидальных кровоизлияниях определялось снижение коленных рефлексов с двух сторон. Из патологических рефлексов постоянно присутствовал рефлекс Бабинского, реже – кистевой рефлекс Россолимо. Определить зону болевой чувствительности можно было как по ответам больного, так и по его реакции – болевой гримасе, отдёргиванию руки. Более сложные виды чувствительности расстройств установить в состоянии сопора было практически невозможно.

При первичном очаге в вертебробазиллярной системе наблюдались системное головокружение, нарушение слуха и зрения, определялись горизонтальный нистагм, расстройства координации, приступы внезапного падения, незначительное снижение мышечного тонуса в конечностях. Наиболее часто встречались расстройства сердечной деятельности и дыхания, грубые вегетативные нарушения.

Афазия была облигатным симптомом поражения левого полушария (у правшей), однако выявить афатические нарушения в состоянии глубокого сопора было затруднительно. Преимущественное поражение проводниковой системы обуславливало смешанный (сенсо-моторный) характер речевых нарушений.

Анозогнозия при правополушарных очагах встретилась во всех случаях геморрагического инсульта и в большинстве случаев ишемического.

У большинства больных (84%) с кровоизлияниями в мозг систолическое АД превышало 180 мм.рт.ст. (при поступлении). Наблюдался эффект Кохера-Кушинга: повышение АД и замедление пульса как результат повышения внутричерепного давления.

В крайне тяжёлом состоянии поступило 22 больных. Ведущим признаком в их клинической картине было развитие коматозного состояния с явлениями вторичного стволового синдрома при наличии грубых витальных расстройств (1 гр. – 12, 2 гр. – 10).

Ишемический инсульт диагносцирован у 5 больных 1-ой группы, 5 больных 2-ой группы. Геморрагических инсульт – у 10 больных 1-ой группы, 5 больных 2-ой группы.

Развитие заболевания в большинстве случаев носило молниеносный характер в виде внезапной потери сознания, рвоты, преходящих судорог, менявшимся мышечным тонусом, потерей контроля тазовых функций. Расстройства сознания при поступлении в большинстве случаев соответствовали коме 1-ой, реже – 2-ой степени.

В ряде случаев у больных, доставленных в крайне тяжёлом состоянии, сторону пареза определить было трудно. Полушарная очаговая симптоматика, в большинстве наблюдений, маскировалась быстрым нарастанием признаков ретрокаудальной дисфункции. Характер клинических проявлений инсульта в первые часы и сутки отличался нестабильностью, отчетливая очаговая неврологическая симптоматика формировалась, как правило, концу первых суток от начала заболевания. Это была гемиплегия или глубокий гемипарез с плегией в одной из конечностей. Мышечный тонус понижался, отмечались автоматизированные движения и горметонии. Часто наблюдались глазодвигательные расстройства в виде парезов взора в стороны и вверх, расходящееся косоглазие, плавающие движения глазных яблок, анизокория, бульбарные и псевдобульбарные синдромы, вызывались двухсторонние патологические стопные рефлексы.

Следует отметить, что в группе больных с крайне тяжёлым состоянием, в связи с глубоким нарушением сознания, выраженностью общемозговой симптоматики и вторичного стволового синдрома, в клинической картине стирались различия между ишемическим и геморрагическим характером инсульта. Дифференциальный диагноз в первые часы был затруднён.

Чем быстрее и глубже развивалось нарушение сознания, тем хуже был прогноз инсульта. К прогностически неблагоприятным признакам относились двухсторонняя мышечная гипотония с угнетением сухожильных рефлексов; нарушение ритма дыхания по типу Чейн-Стокса, с периодами апноэ, превышающими время дыхательных движений; анизокория при коматозных состояниях 2 степени; колебания сознания в пределах оглушения-сопора с последующим развитием коматозного состояния 1 степени; внезапное нарушение тонуса (вплоть до контрактуры всех конечностей по типу горметонии), совпадающие по времени с ухудшением общего состояния; гипертермия до 40 градусов С свыше 3 суток.

Меньшее информативное значение имели преобладание ригидности мышц затылка по отношению к симптому Кернига в структуре менингиального синдрома; альтернируюший паралич Вебера, синдром Парино, симптом Гертвига-Можанди; монокулярный нистагм, «плавающие» движения глазных яблок; длительная икота, зевота, рвота как симптомы поражения IХ и Х пар черепных нервов; двухсторонние патологические симптомы; насильственные движения в непарализованной руке (или руке и ноге).

Бронхопневмония зафиксирована у 21 больного (1 гр. – 10, 2 гр. – 11). Она развивалась на 4-6 день у больных, относящихся к тяжёлому и крайне тяжёлому состоянию. У больных, поступавших в состоянии средней степени тяжести, воспалительный пульмональный процесс, если развивался, то на 6-16 день. Диагностика бронхопневмонии представляла значительные трудности ввиду нарушения сознания, речи, общего тяжелого состояния больных и малой выраженности физикальных данных. Пневмония оказывала существенное влияние на клинические проявления, течение и исходя инсульта. Нарастали расстройства сознания до коматозного, появлялись стволовые симптомы. Дыхание учащалось до 30-45 в минуту. В крови определялся лейкоцитоз, увеличение СОЭ. Аускультативно выслушивалось ослабление дыхания в задненижних отделах лёгких, иногда – влажные хрипы.

При развитии клинической картины «шокового лёгкого», отека легких или тромбоэмболии легочной артерии у больных с ОНМК прогноз во всех случаях был неблагоприятным.

В терапии больных мы исходили из принципа комплексного лечения с учётом характера инсульта и результатов лабораторного исследования, проведённого на первом этапе нейрореанимации и интенсивной терапии (в условиях нейрокардиореанимационного отделения) и втором этапе – реституции (в условиях неврологического отделения).

Для проведения интенсивной терапии в реанимационное отделение мы госпитализировали следующие категории больных: 1) больные в острейшей фазе церебрального инсульта (первые трое суток), с нарушением уровня сознания от оглушения до комы 1 степени, вне зависимости от характера инсульта и его локализации; 2) больные в остром периоде (до 21 суток) церебрального инсульта, осложнённого острыми гемодинамическими нарушениями (инфаркт миокарда, мерцательная аритмия и др.) и дыхательными нарушениями (нарушение проходимости трахеобронхиального дерева, отек лёгких, тяжелое течение пневмонии и др.), эпилептическим статусом и проч.; 3) больные в остром периоде инсульта с повторным ухудшением состояния, но без развития коматозного состояния.

Ограничением госпитализации в реанимационное отделение мы считали глубокие степени (2-3 ст.) коматозных состояний на фоне мозгового инсульта, сопутствующую некурабельную соматическую патологию (поздние стадии онкологического процесса и др.), глубокие двигательные нарушения после перенесённых ранее инсультов, психические нарушения по типу атеросклеротической деменции. Больные в таком состоянии получали терапию в неврологических отделениях.

Определение оптимальных сроков пребывания о ОРИТ и перевода больных из реанимационного отделения в профильное было связано с развитием стойких или необратимых поражений мозга.

Показаниями для перевода больных из реанимационного отделения в неврологическое служили: 1) стабилизация очаговой неврологической симптоматики более 36 часов; 2) компенсация имевшейся при поступлении острой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, нормализация показателей газообмена; 3) восстановление или устойчивый регресс нарушений сознания до ясного, лёгкого оглушения свыше 12 часов, при возможном сохранении психических нарушений (анозогнозия, деменция).

В ходе выполнения работы 79 больных (2-ая группа) получали в составе интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта М. Препарат включался в состав инфузионной терапии сразу при поступлении больного в клинику.

М. вводился внутривенно струйно, внутривенно капельно или внутримышечно в дозе от 2,0 до 3,0 мг/кг однократно, от 100 до 1000 мг в сутки. Средний период приёма препарата составлял 6-10 дней.

Введение производилось пол контролем АД, частоты сердечных сокращений и дыхания, мониторинга КСА ЭЭГ и ЭКГ. Для внутривенного капельного введения примерялся аппарат для контролируемой инфузии. В каждом отдельном случае вопрос о длительности и способе введения решался индивидуально. В качестве растворителя использовался 5% раствор глюкозы в дозе 10-16 мл при внутривенном струйном введении, 150 мл при внутривенном капельном.

М. не вызывал раздражения в месте введения, постинъекционных флебитов, абсцессов.

В большинстве случаев не отмечалось признаков кардиореспираторной депресии (появления брадикардии, урежения частоты дыхания, снижения АД, появления или нарастания цианоза, тахикардии и др.) либо других влияний на системную гемодинамику и систему дыхания. В единичных случаях больные отмечали сонливость.

У трёх больных на фоне относительно удовлетворительного состояния внутривенное струйное введение М. в дозе 6 мл 5% раствора сопровождалось повышением систолического АД на 15-25 мм.рт.ст. в течение 6-12 часов с формированием клиники гипертонического криза. При повторном (через сутки) внутривенном струйном введении М. в дозе 4 мл 5% раствора самочувствие больных и показатели АД не изменялись.

Ни в одном случае не отмечено нарастания сердечной недостаточности, вне связи с основным сосудистым процессом.

Промежуток времени от введения мексидола внутривенно до развития максимального эффекта, его длительность зависели от увеличения дозы в пределах до 6 мл; несмотря на повышение этой дозы, эффект препарата не изменялся.

В анализе клиники-лабораторных данных у больных 2-ой группы, получавших в составе интенсивной инфузионной терапии острого периода церебрального инсульта инъекции М., отмечена положительная динамика неврологического статуса и лабораторных данных.

С целью более детального анализа динамики неврологического статуса в процессе лечения была применена шкала Мэтью. Показатели шкалы Мэтью у больных 1-ой группы составили: 45,2 ± 1,7 (1 сутки), 49,2 ± 1,6 (3 сутки), 55,1 ± 1,7 (21 сутки). Показатели шкалы Мэтью у больных 2-ой группы составили: 33,6 ± 1,6 (1 сутки), 49,0 ± 1,6 (3 сутки), 58,7 ± 1 (21 сутки).

У больных 2-ой группы наблюдался более быстрый регресс показателя Мэтью. При исходно более низких цифрах показатель к 3 дню инсульта приближался к контрольному, а на 21 день он превышал аналогичный показатель 1-ой группы. Положительная динамика была наиболее выражена у больных до 65 лет при ишемическом полушарном процессе.

Анализ больных в зависимости от тяжести состояния при поступлении дал следующие результаты.

В контрольной группе при средней степени тяжести состояния больных в момент поступления средний балл составлял 49,6 ± 2,3, к моменту окончания острейшей фазы (3 суток) инсульта – 53,6 ± 2,0, к окончанию (21 сутки) острого периода – 58,8 ± 2,3. КЭ – 9,14 ± 2,7. В группе с применением М. при средней тяжести состояния средний балл составлял при поступлении 47,7 ± 2,0, к окончанию острейшей фазы – 52,2 ± 2,7, а к окончанию острого периода поднимался до 61,0 ± 3,0 баллов. КЭ – 13,3 ± 2,34. В первый и третий день инсульта больные 1-ой и 2-ой групп имели приблизительно одинаковый неврологический дефицит, однако к 21 дню у больных 1-ой группы его регресс замедлялся.

У больных контрольной группы с тяжёлым состоянием к моменту поступления средний балл равнялся 40,9 ± 2,1, через 3 суток этот показатель составлял 45,1 ± 2,0, а к окончанию острого периода – 51,5 ± 2,1. КЭ – 11,6 ± 2,13. В аналогичной группе больных с М. при поступлении – 36,9 ± 1,9, по прошествии 3 суток – 49,3 ± 1,6, к моменту окончания острого периода – 58,7 ± 1,9. КЭ – 22,0 ± 2,69 (Р<0,05). Тенденция к более быстрому регрессу двигательных нарушений проявлялась уже к третьим суткам и закреплялась к 21 дню. В ряде случаев восстановление двигательной активности проходило неравномерно, быстрее восстанавливалась сила в нижней конечности. Отсутствие регресса двигательных нарушений к окончанию острого периода инсульта служило признаком неэффективности проводимой терапии.

У больных, поступивших в крайне тяжёлом состоянии, разница в регрессе двигательных нарушений не обнаружена.

Благоприятным признаком эффективной терапии являлся переход от оглушения-сопора к ясному сознанию с одновременным уменьшением общемозговых и оформлением очаговых симптомов. Чем раньше восстанавливалось сознание, тем лучше был исход заболевания.

С целью более формализованного анализа динамики нарушения сознания в процессе лечения была применена шкала степени расстройства сознания Глазго-Питсбург. Показатели шкалы Глазго-Питсбург у больных 1-ой группы составили: 33,0 ± 0,5 (1 сутки), 34,0 ± 0,2 (3 сутки), 35,0 ± 0 (21 сутки). Показатели у больных 2-ой группы составили: 32,8 ± 0,4 (1 сутки), 33,3 ± 0,2 (3 сутки), 35,8 ± 0 (21 сутки). Достоверной разницы между группами не обнаружено (Р>0,05).

При анализе по тяжести состояния получены более отчетливые результаты. В контрольной группе при поступлении в состоянии средней степени тяжести – 35,0 ± 0,0 баллов в первые сутки, 34,9 ± 0,06 баллов на 3 сутки и 35,0 ± 0,0 баллов на 21 (у выживших больных). В анализируемой группе при поступлении в состоянии средней степени тяжести – 34,8 ± 0,1 баллов в первые сутки, 34,7 ± 9,2 балла в 3 сутки и 35 ± 0 баллов на 21 сутки.

В контрольной группе при поступлении в тяжёлом состоянии – 32,5 ± 0,9 баллов в первые сутки. 34,2 ± 0,3 баллов на третьи сутки и 35,0 ± 0,0 баллов на 21 сутки у выживших больных. КЭ – 2,57 ± 0,99. В основной группе соответственно 32,4 ± 0,4, 34,4 ± 0,1, 34,9 ± 0 баллов. КЭ – 1,93 ± 0,28. Восстановление сознания, которому предшествовало восстановление витальных функций дыхания и кровообращения, опережало регресс двигательных нарушений.

Наиболее показательной была динамика двигательных нарушений при комплексном лечении больных с применением М. Динамика средних показателей индекса ADL у больных 1-ой группы составила: 27,6 ± 2,9 (1 сутки), 37,8 ± 4,1 (3 сутки), 63,0 ± 4,6 (21 сутки). Динамика средних показателей индекса ADL у больных 2-ой группы составила: 29,9 ± 2,5 (1 сутки), 50,9 ± 3,6 (3 сутки), 76,6 ± 3,1 (21 сутки). У больных 2 группы положительная динамика двигательных расстройств была более выражена к 21 дню; достоверной разницы показателей к 3 суткам не было.

При анализе тяжести состояния получены следующие результаты.

В контрольной группе больных со средней тяжестью состояния степень выраженности нарастала от 36,8 ± 3,9 при поступлении до 50,7 ± 5,6 на 3 сутки, 76,7 ± 6,5 на 21 сутки. КЭ – 40,0 ± 6,1. У больных, получавших М. в первые часы поступления в клинику, выраженность двигательных нарушений достоверно регрессировала с 36,8 ± 4,4 до 56,2 ± 6,6 на 3 сутки и 78,2 ± 5,0 на 21 сутки. КЭ – 51,2 ± 3,37. Статистически достоверной разницы между 1-ой и 2-ой группами не обнаружено, однако тенденция к более выраженному регрессу неврологического дефицита заметна.

У больных контрольной группы, находящихся в тяжёлом состоянии выраженность двигательных нарушений при поступлении и спустя 3 дня, 21 день составляла соответственно 19,0 ± 3,0, 25,7 ± 4,3, 49,3 ± 4,1. КЭ – 33,2 ± 3,99. В случае применения М. у ни отмечалось достоверное снижение средней выраженности пареза от 27,4 ± 3,0 до 49,8 ± 4,4 к 3 суткам и 76,2 ± 4,0 к 21 дню. КЭ – 51,2 ± 3,37. Разница показателей индекса АДL и КЭ 1-ой и 2-ой группы на 21 сутки статистически достоверна (Р <0,05). На 3 день, при сохраняющейся гипотонии, восстановление функций начиналось с кратковременного повышения тонуса после вызывания защитных рефлексов.

Анализ показателей по шкале Л.Г. Столяровой 1-ой и 2-ой группы представлен в таблице № 1. Достоверной разницы между ними не обнаружено.

Таблица 1. Динамика средних показателей 1-ой и 2-ой групп больных по шкале Л.Г. Столяровой в остром периоде церебрального инсульта

Сроки / Группы

Степень нарушения движения

Степень нарушения навыков ходьбы

Степень изменения бытовых и трудовых навыков

1 сутки

1 группа

3,17 ± 0,22

4,51 ± 0,17

4,69 ± 0,10

2 группа

3,35 ± 0,20

4,48 ± 0,15

4,67 ± 0,11

3 сутки

1 группа

2,90 ± 0,28

4,34 ± 0,18

4,55 ± 0,13

2 группа

2,73 ± 0,23

3,86 ± 0,23

4,12 ± 0,17

21 сутки

1 группа

2,47 ± 0,27

3,29 ± 0,32

3,68 ± 0,19

2 группа

2,08 ± 0,23

2,74 ± 0,25

3,26 ± 0,18

Анализ результатов по шкале Л.Г. Столяровой у больных 1-ой и 2-ой группы, поступивших в клинику в состоянии средней степени тяжести, представлен в таблице № 2. КЭ составил соответственно – 0,92 ± 0,15, 1,64 ± 0,44, 1,21 ± 0,3 и 1,11 ± 0,24, 1,76 ± 0,36, 1,58 ± 0,27. Достоверной разницы не обнаружено (Р >0,05).

Таблица 2. Динамика средних показателей шкалы Л.Г. Столяровой у больных 1-ой и 2-ой групп больных, поступивших в клинику в состоянии средней степени тяжести

Сроки / Группы

Степень нарушения движения

Степень нарушения навыков ходьбы

Степень изменения бытовых и трудовых навыков

1 сутки

1 группа

2,64 ± 0,36

4,14 ± 0,3

4,5 ± 0,17

2 группа

2,82 ± 0,37

4,29 ± 0,25

4,59 ± 0,2

3 сутки

1 группа

2,21 ± 0,44

3,86 ± 0,3

4,21 ± 0,2

2 группа

2,29 ± 0,39

3,82 ± 0,38

4,05 ± 0,3

21 сутки

1 группа

1,71 ± 0,4

2,5 ± 0,5

3,29 ± 0,33

2 группа

1,7 ± 0,41

2,53 ± 0,46

3,0 ± 0,34

Анализ показателей двигательных нарушений по шкале Л.Г. Столяровой у больных, по тупивших в клинику в тяжёлом состоянии, представлен в таблице 3. КЭ составил соответственно – 0,57 ± 0,19, 0,92 ± 0,25, 0,85 ± 0,13 и 1,38 ± 0,22, 1,9 ± 0,25, 1,41 ± 0,19. В этой подгруппе разница заметна преимущественно в группе, получавших М. Чем раньше появлялся тонус в парализованных конечностях, тем скорее восстанавливались движения. На 3 сутки больной часто мог выполнять произвольные движения только при создании определённых условий. Например, согнуть голень, если он лежит не на спине, а на боку.

Таблица 3. Динамика средних показателей шкалы Л.Г. Столяровой у больных 1-ой и 2-ой групп больных, поступивших в клинику в тяжелом состоянии

Сроки / Группы

Степень нарушения движения

Степень нарушения навыков ходьбы

Степень изменения бытовых и трудовых навыков

1 сутки

1 группа

3,67 ± 0,22

4,87 ± 0,12

4,87 ± 0,09

2 группа

3,55 ± 0,22

4,55 ± 0,18

4,7 ± 0,13

3 сутки

1 группа

3,53 ± 0,25

4,8 ± 0,14

4,87 ± 0,08

2 группа

2,84 ± 0,28

3,81 ± 0,29

4,09 ± 0,2

21 сутки

1 группа

3,14 ± 0,26

4,07 ± 0,26

4,07 ± 0,12

2 группа

2,23 ± 0,28

2,77 ± 0,31

3,35 ± 0,23

В последующие периоды наблюдения у большинства больных с исходной средней тяжестью состояния и у всех больных с тяжёлым состоянием тенденция к регрессу двигательных нарушений закреплялась, однако в большей части случаев восстановление двигательных нарушений к моменту выписки было неполным.

При сравнительном анализе среднего койко-дня в контрольной группе больных и в группе с М. средние показатели для выживших больных составили соответственно 45,2 ± 4,0 дня и 38,2 ± 2,7. Средний койко-день умерших больных 1-ой группы был 7,3 ± 2,5, а во 2-ой группе – 12,3 ± 4,9.

Летальность в 1-ой группе составила 52,5%, а во 2-ой группе – 31,5% (Р<0,05).

Достоверной снижалась летальность больных с ишемическими полушарными инсультами, недостоверно – у больных с ишемическими инсультами, локализующимися на уровне мозгового ствола. Существенно снижалась летальность у больных с субарахноидальными кровоизлияниями.

Достоверное снижение летальности отмечено в группе больных, поступивших в состоянии средней степени тяжести. При этом оно достигалось за счёт церебральных, так и экстрацеребральных причин. Тенденция к снижению летальности отмечалась в группе больных, поступивших в крайне тяжёлом состоянии.

У 3,5% больных, получавших М. в комплексной терапии, отмечались флебиты, однако связать их возникновение с каким-либо препаратом не представлялось возможным.

У одной больной, имевшей в анамнезе аллергические реакции на витамин В6, после внутримышечного введения М. в дозе 4 мл 5% раствора появились боли в пояснице, общая слабость, что было расценено как аллергическая реакция. В последующем этой больной и другим пациентам с аллергической непереносимостью витаминов группы В мексидол не назначался.

Кратковременный приём препарата, возможно, обусловил отсутствие развития психологической зависимости или пристрастия.

Отсутствовал и синдром отмены.

При визуальном анализе ЭЭГ после введения М. (4 мл 5% раствора) не обнаруживалось отчетливое влияние препарата, что согласуется с исследованиями в эксперименте. В фоновой ЭЭГ довольно часто регистрировалась субклиническая судорожная активность, которая вне терапии М. могла бы реализоваться в виде эпилептического синдрома. В целом ЭЭГ не обеспечила качественного сдвига в изучении эффективности лечения; более того, она как метод обладала рядом существенных недостатков, ограничивающих её возможности при длительном мониторинге.

Мониторное исследование компрессированного спектрального анализа электроэнцефалограммы (КСА ЭЭГ) выполнялось с детальным изучением неврологического статуса и формализованной оценкой уровня бодрствования с первых часов поступления в клинику. Всего выполнено 28 мониторных исследований КСА ЭЭГ общей длительностью фоновых исследований 168 часов. Средняя их длительность составляла 60 минут, далее без перерыва записи мониторной спектрограммы проводилось введение препарата с последующим мониторированием электрической активности мозга (ЭА) до 4 часов и далее. При анализе результатов КСА ЭЭГ в группе больных с применением М. в 18 случаях наблюдений через 0,5-1 час можно было отметить определённое увеличение суммарной мощностью спектра за счёт альфа- и бета- диапазонов без существенного изменения медленноволновой части спектра. Выраженность этого подъема энергии быстрых форм активности не зависела от глубины нарушений сознания и фоновых показателей КСА ЭЭГ.

Регистрация линейного и объемного кровотока в экстракраниальных отделах магистральных артерий головы у 16 больных позволила выявить увеличение его на 22,5 ± 1,5% после внутривенного струнного введения 4 мл 5% раствора мексидола. Увеличение кровотока регистрировалось 6 часов после введения препарата.

Таким образом, применение мексидола в интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта приводит к снижению летальности, уменьшению сроков пребывания больного в стационаре. Восстановление нарушений функций происходит быстрее, что находит своё отражение в повышении показателя по шкале Мэтью и Бартелла, снижении показателя по шкале Л.Г. Столяровой, в сравнении с группой больных, не получавших мексидол в инфузионной терапии острого периода церебрального инсульта.

Вышеприведенные данные, полученные нами в 1986-1989 гг., получили подтверждение в более поздних исследованиях других авторов.

Список литературы

  1. Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. Т. 112. № 12. С. 86-90.
  2. Воронина Т.А. Роль гипоксии в развитии инсульта и судорожных состояний. Антигипоксанты // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2016. Т. 14. № 1. С. 63-79.
  3. Спасенников Б.А. Применение анксиолитиков-антигипоксантов в интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Второй Московский государственный медицинский институт им. Н.И. Пирогова. Москва, 1989.