Введение
Сердечно-сосудистые заболевания прочно закрепились в лидерах по причине смертности как в Российской Федерации, так и во всем мире. Коэффициент смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) в России в 2014 г. составил 492,3 на 100 тыс. населения, при этом в трудоспособном возрасте (16-59 лет) — 80 на 100 тыс. населения [1]. По данным американских исследователей, увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в мире с 1990 по 2013 гг. на 55 % обусловлено старением населения [2].
С увеличением продолжительности жизни людей сопряжено увеличение распространенности факторов сердечно-сосудистого риска и коморбидных состояний, особенно — сахарного диабета (СД). Так в Российской Федерации в 2014 г. зарегистрировано 4,2 млн. пациентов с СД, что на 24% выше по сравнению с 2010 г., из них 3,7 млн. пациентов с СД 2 типа [1]. По данным мета-анализа, включившего 37 проспективных когортных исследований, установлено, что смертность от ИБС при наличии СД значительно выше (5,4%), чем без него (1,6%) [3].
У пациентов с СД течение ИБС тяжелее, повторные сердечно-сосудистые события возникают гораздо чаще, нежели у людей, не имеющих данной патологии [4-6]. Высокая распространенность данных заболеваний среди населения обусловливает высокую инвалидизацию и смертность, что в свою очередь определяет значительные экономические потери государства в связи с высокой стоимостью лечения, расходами на выплату пособий по временной и стойкой утрате трудоспособности, недопроизведенным внутренним валовым продуктом.
Рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по особенностям лечения больных с сочетанием СД и ССЗ мало. Ведение данной категории пациентов рекомендовано на основании исследований, посвященных сердечно-сосудистой патологии без СД или СД без ССЗ. Однако, учитывая высокую распространенность сочетанной патологии (СД и ИБС), необходима разработка мер вторичной профилактики согласно рекомендациям доказательной медицины именно для данной категории пациентов с определением адекватных доз препаратов, целевых значений клинических и лабораторных показателей, мероприятий немедикаментозного характера.
Механизмы, способствующие прогрессированию атеросклероза, у пациентов с сахарным диабетом
Как известно, СД сам по себе является фактором риска развития ИБС. Сложные патофизиологические процессы, которые возникают при нарушении углеводного обмена, ведут к оксидативному стрессу и сосудистому воспалению, что является одним из ведущих звеньев в патогенезе атеросклероза. Развивающаяся при СД инсулинорезистентность приводит к активному высвобождению свободных жирных кислот в результате липолиза в печени, повышению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, что также способствует развитию и прогрессированию атеросклеротического поражения сосудов.
Независимым предиктором сердечно-сосудистого риска у больных с СД 2 типа является дислипидемия [7]. Для пациентов с СД характерно наличие смешанной атерогенной дислипидемии, при которой отмечается повышение уровня триглицеридов и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Результаты рost-hoc-анализа исследования PROVE-IT TIMI 22, проведенного в когорте пациентов, которые достигли целевого уровня ХС ЛПНП на фоне лечения аторвастатином, но имели при этом повышенный уровень ТГ, показали, что у этих больных сердечно-сосудистый риск на 27% выше по сравнению с таковым у пациентов без триглицеридемии (PROVE-IT TIMI 22). Post-hoc-анализ исследования TNT показал, что, несмотря на достижение целевого уровня ХС ЛПНП при использовании аторвастатина, риск значимых сердечно-сосудистых событий у пациентов со сниженным ХС ЛПВП на 64% выше по сравнению с таковым у пациентов, у которых ХС ЛПВП был в норме. Однако обосновывающие эту тактику лечения дислипидемии исследования (PROVE-IT TIMI 22 и TNT) получены у больных острым коронарным синдромом и стабильной коронарной болезни сердца, соответственно. Фактических данных о сравнительной эффективности лечения дислипидемии у пациентов с ИБС и СД или с ИБС без СД не проводилось.
Кроме атерогенной дислипидемии для пациентов с СД также как и для пациентов с ИБС характерно нарушение гемостаза. Гипергликемия запускает ряд сложных реакций, ведущих к дисфункции тромбоцитов (увеличение адгезии, активации и агрегации), а также увеличения уровня активатора плазминогена-1, факторов VII, XII [8, 9]. Поскольку риск атеротромбоза у пациентов с СД изначально высок, подход, и выбор антиагрегантной терапии в профилактике сердечно-сосудистых событий у этой категории пациентов должен иметь свои особенности.
Антитромбоцитарная терапия
Согласно существующим рекомендациям ЕОК и ВНОК в качестве препарата первой линии для профилактики сосудистых событий у пациентов с ИБС рекомендовано назначение ацетилсалициловой кислоты в малых дозах. Однако в мировой научной медицинской практике накоплены сведения о наличии у ряда пациентов аспиринорезистености. По результатам многочисленных исследований установлено, что резистентность к аспирину встречается в 5% — 40% случаев в зависимости от популяции [10, 11]. Особенно данный вопрос актуален в тех случаях, когда у пациента повторяется сосудистая катастрофа, несмотря на проводимую антитромбоцитарную терапию и оказываемую высокотехнологичную медицинскую помощь.
В последние годы активно обсуждается вопрос о связи между резистентностью к антитромбоцитарным препаратам и полиморфизмом генов, проведены обширные исследования по исследованию генных полиморфизмов в этой области [12-16]. Результаты противоречивы, что обусловлено огромной неоднородностью исследований с точки зрения дизайна исследования, типологии включенных пациентов и конечных клинических точек. По данным литературы резистентность к аспирину в большей степени связана с полиморфизмом генов рецепторов тромбоцитов группы гликопротеинов — GPIIIa и GPIa. Было высказано предположение, что полиморфизм GPIIIa (PlA — Pro33Leu) модулирует функции тромбоцитов и приводит к повышению их реактивности [17-19]. Данные пациенты достоверно имеют повышенный риск сердечно-сосудистых тромбозов [18, 20, 21] и им, соответственно, необходимо назначение больших доз аспирина. Полиморфизм GPIa (C807T) способствует повышению скорости адгезии тромбоцитов к коллагену 1 типа. В обширном исследовании, охватившем 2237 немецких мужчин, было установлено преобладание 807Т-аллеля у лиц, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), по сравнению с контрольной группой (OR = 1,57). В группе мужчин моложе 49 лет OR возрастал до 4,92. 807Т-аллель ассоциирует и с 2–3-кратным повышением риска ишемического инсульта у мужчин моложе 50 лет и женщин в возрасте до 45 лет. Таким образом, эти данные позволяют рассматривать 807Т-аллель как генетический фактор риска ранних артериальных тромбозов. Однако, как и в случае других полиморфных локусов, существует ряд исследований, в которых не было обнаружено ассоциаций 807Т-аллеля с ИМ или атеросклерозом [22].
Препаратом выбора при непереносимости аспирина является клопидогрел (исследование CAPRIE, 1996). Данный препарат относится к группе тиенопиридинов, взаимодействует с рецепторами тромбоцитов P2Y12. Однако к клопидогрелю также существует резистентность (от 5% до 40%). Клопидогрел является пролекарством, превращение его в активную форму осуществляется в печени при участии цитохрома Р450. Вследствие длинного пути преобразования вещества, резистентность к данному препарату может быть обусловлена полиморфизмами генов на следующих этапах: во-первых, за счет полиморфизма цитохрома CYP 2С19 (особенно 2 С19*2), который входит в группу ферментов цитохрома Р450; во-вторых, при взаимодействии непосредственно с рецепторами тромбоцитов (полиморфизм P2Y12 или P2Y1); в-третьих, полиморфизмом Р-гликопротеина (MDR1), который осуществляет АТФ-зависимый транспорт через цитоплазматическую мембрану [23-25].
Учитывая данные особенности, разработан и активно используется новый антитромбоцитарный препарат: тикагрелор [26]. Назначение данного препарата рекомендовано при остром коронарном синдроме, чрескожных коронарных вмешательствах совместно с малыми дозами ацетилсалициловой кислоты, продолжительность лечения составляет от 6 месяцев до 12 месяцев в зависимости от вида установленного стента (голометаллический стент, стент с лекарственным покрытием первого или второго поколения). Наличие резистентности к данному препарату пока не изучалась.
Двойная антитромбоцитарная терапия «аспирин+клопидогрел» рекомендована при остром коронарном синдроме и чрескожных коронарных вмешательствах. По рекомендациям Европейского общества кардиологов данное сочетание показано при невозможности использования тикагрелора вследствие финансовой несостоятельности пациента.
Назначение двойной антитромбоцитарной терапии «аспирин+клопидогрел» более чем через 12 месяцев после сосудистого события с целью вторичной профилактики дискутируется. Ряд исследований не подтвердили достоверной пользы в отношении клинических исходов у пациентов со стабильным течением ИБС, с другой стороны при ретроспективном анализе у пациентов, перенесших ранее инфаркт миокарда, польза оказалась достоверной (исследование CHARISMA, 2007).
В 2015 г. закончилось исследование PEGASUS –TIMI-54, результаты его были представлены на Американской коллегии кардиологов в апреле того же года. В исследовании приняло участие 21162 пациентов, которые имели в анамнезе ранее перенесенный ИМ давностью от 1 до 3 лет. При анализе результатов исследования получены данные о том, что риск сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта при лечении тикагрелором в дозе 60 мг 2 раза в сутки в сочетании с малыми дозами аспирина достоверно снижается [26]. В ноябре 2015 г. FDA зарегистрировало данную комбинацию препаратов и дозировок для профилактики сосудистых событий у пациентов, перенесших ранее ИМ, а в феврале 2016 г. зарегистрирована в странах ЕС.
В соответствие с Клиническими рекомендациями по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям рабочей группы Европейского общества кардиологов (ESC) в сотрудничестве с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD) исследований, специально посвященных действию антитромбоцитарных препаратов при СД проведено не было, поэтому сейчас рекомендуется применять его ежедневно в дозе 75–162 мг, то есть так же как у пациентов без СД. Учитывая патогенетические особенности заболеваний и высокую вероятность первичных и повторных сосудистых событий у пациентов при сочетании ИБС и СД, необходимо дальнейшее исследование, обсуждение и разработка рекомендаций по применению антитромбоцитарной терапии именно у данной категории пациентов.
Приверженность к лечению
Приверженность к лечению — основополагающая проблема в лечении пациента с любой патологией. Особенно сложно это при сочетании ИБС и СД. Barotelli S. и Dell’Orfano H. (2010г.) разделили причины низкой приверженности лечению у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на три большие группы:
- коммуникативные (преклонный возраст пациента, наркомания или алкоголизм, низкая грамотность, языковые барьеры, психические заболевания).
- мотивационные (недостаточное понимание/осознание серьезности заболевания, недостаточное представление о необходимости приема препаратов и их пользе, боязнь токсических действий препаратов или побочных действий).
- социально-экономические (неадекватное медицинское страхование, бедность и безработица, высокая стоимость лечения).
Преодоление этих препятствий у пациентов с ИБС и СД осложняется еще и тем, что прогрессируют макро- и микроангиопатии и, соответственно, прогрессируют когнитивные нарушения, а на этом фоне прием рекомендованных препаратов нерегулярен [27, 28].
Повышение приверженности пациентов к лечению и, тем самым, осуществление вторичной профилактики сосудистых событий должно осуществляться на разных уровнях. Необходимо широкое воздействие на популяционном уровне: социальные ролики по телевидению, радио, социальных сетях, информирующие людей о ССЗ и СД, методах профилактики и лечения в доступной для понимания форме. Моделью подобного может стать программа Stent for life, которая работает уже в 20 странах, но в Российской Федерации пока не получила широкое распространение. Программа посвящена информированию населения по острому коронарному синдрому (его проявления и действия, которые необходимо предпринять при возникновении симптомов) и чрескожному коронарному синдрому. Данный проект особенно успешно осуществлен в Португалии:
- % респондентов вызвали бы скорую помощь при появлении симптомов инфаркта миокарда;
- зарегистрировано снижение количества поступлений пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в непрофильные клиники (62% в 2011 г. и 48% в 2013г.).
Известно, что приверженность лечению у пациентов даже после перенесенного сосудистого события остается невысокой [29], хотя отмечается тенденция к ее повышению и существуют гендерные различия: приверженность лечению выше среди женщин, возможно именно с этим связано и более длительная продолжительность их жизни.
Имеются некоторые сложности определения приверженности лечению. Чаще всего используют непрямые методы, так как они более доступны и дешевы — это опросники. Но, к сожалению, подобного рода оценки имеют ряд недостатков: не всегда объективны, охватывают не все аспекты контроля лечения пациента, особенно при наличии коморбидных состояний, сложно унифицировать для различных популяционных групп. Считается, что одним из путей повышения приверженности к лечению является снижение количества принимаемых таблеток, что в свою очередь позволяет повысить дисциплинированность, а также снизить экономические затраты.
Безусловно, для повышения приверженности лечению особое внимание необходимо уделять непосредственному общению пациента и врача. По мнению некоторых специалистов необходимо увеличение продолжительности приема пациента, обеспечение доступности консультативной помощи, мотивирование врачей на профилактическую работу, и тем самым создание условий для доверительных отношений между врачом и пациентом.
Таким образом, СД ассоциируется с более тяжелым течением ИБС, что обусловлено наличием атерогенной дислипидемии и характером поражения коронарных сосудов в виде диффузного поражения преимущественно дистальных отделов артерий. На сегодняшний день оптимальный режим антитромбоцитарной терапии у пациентов при сочетании ИБС и СД не установлен, а развивающиеся при СД когнитивные нарушения приводят к снижению приверженности пациентов к лечению. Данные особенности коморбидной патологии (ИБС+СД), несомненно, отражаются на результатах лечения данных пациентов, что диктует необходимость проведения исследований, посвященных данной проблеме.