Разновидности колониестимулирующих факторов при лечении онкологии

№104-1,

медицинские науки

В данной статье рассмотренны колониестимулирующие факторы при лечении онкологии с применением химиотерапии, их разновидности и эффективность лечения.

Похожие материалы

Основной проблемой химиотерапии злокачественных новообразований является токсичность. Все цитостатические препараты обладают токсичностью, что обусловлено их недостаточной избирательностью действия в отношении опухолевой ткани. Быстропролиферирующие опухолевые клетки под воздействием противоопухолевых препаратов повреждаются в большей степени, чем нормальные. Однако пролиферативная активность гемопоэтических клеток, также, как и большинства опухолевых клеток, — достаточно высокая. Исходя из логических значений предыдущих высказываний, одним из неблагоприятных клинических проявлений цитостатической терапии, которое может представлять угрозу жизни больного, является миелотоксичность. Для профилактики и купирования костномозговой недостаточности применяют гемопоэтические факторы роста.

Гемопоэтические факторы роста — это большое «семейство» цитокинов, которые ответственны за регуляцию пролиферации, дифференцировки и функциональные особенности всех ростков гемопоэза. К настоящему времени выделено более 20 таких цитокинов, воздействие некоторых из них оценено в клинических испытаниях последнего десятилетия.

Многие из этих цитокинов играют важную роль не только в гемопоэзе, но и в других биологических процессах. В качестве примера в иммуномодуляции, в острых воспалительных реакциях. В то же время часть из этих цитокинов выполняет функции аутокринных или паракринных факторов роста опухоли. Более того, известны так называемые ингибиторы гемопоэза, которые играют важную роль в патогенезе заболеваний. Некоторые из таких цитокинов одобренны в клинических испытаниях в качестве препаратов, которые могут снижать количество активно делящихся гемопоэтических клеток до введения цикло- и фазоспецифичной химиотерапии.

Наиболее распространенные из гемопоэтических факторов роста, зарегистрированные для использования в клинической практике во всем мире — колониестимулирующие факторы.

Колониестимулирующие факторы (КСФ) — это цитокины, которые необходимы для прогрессии клеток от полипотентной стволовой до зрелых дифференцированных клеток крови, обладающих также способностью влиять на функцию последних.

К ним относятся:

  • гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), стимулирующий продукцию нейтрофилов;
  • гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ), стимулирующий продукцию гранулоцитов и макрофагов;
  • тромбопоэтин, стимулирующий развитие мегакариоцитов, являясь фактором роста стволовых клеток, а также способный стимулировать рост стволовых кроветворных клеток;
  • лиганд, стимулирующий рост ранних предшественников в костном мозге и периферической крови.

Эти колониестимулирующие факторы в настоящее время получают методами биотехнологии.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) изначально был выделен из сыворотки мышей, получавших эндотоксин. При добавлении данного цитокина в культуру мышиных клеток миеломонобластного лейкоза он вызывал образование гранулоцитарных колоний.

Г-КСФ вызывает пролиферацию и дифференцировку клеток гранулоцитарного ростка кроветворения, а также может активировать стволовые клетки. Кроме того, он влияет на функции зрелых нейтрофилов. Мыши, у которых подавлялась продукция Г-КСФ, имели выраженную нейтропению без признаков нарушения созревания клеток крови других ростков. Рецепторы к Г-КСФ имеются на многих клетках, включающих, помимо клеток миелоидного ростка крови, также и нормальные эндотелиальные и трансформированные эпителиальные клетки.

Г-КСФ продуцируется клетками различных типов: эпителиальными и эндотелиальными, макрофагами и клетками стромы костного мозга. Эта продукция может значительно увеличиваться при воздействии бактериального эндотоксина. При текущей инфекции уровень Г-КСФ крови у больных повышается в несколько раз. Назначение Г-КСФ здоровым добровольцам приводит к увеличению содержания миелоидных предшественников в костном мозге и сокращению времени созревания нейтрофилов. Кроме того, происходит высвобождение зрелых и некоторой части незрелых форм нейтрофильных лейкоцитов из депо костного мозга, что сопровождается быстрым и дозозависимым повышением числа циркулирующих нейтрофилов. Это увеличение может достигать 15-20-кратного в сравнении с первоначальным их уровнем.

Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на назначение Г-КСФ, при исследовании функции фагоцитоза и продукции перекисных соединений, не уступают нормальным нейтрофилам или даже превосходят их.

Из культуры Т-лимфобластной линии клеток человека был выделен ген, который кодировал ГМ-КСФ. Данный ген обусловливает синтез 144 аминокислотного полипептида, включающего проводниковый пептид, который состоит из 17 аминокислот. Синтезируется ГМ-КСФ Т-лимфоцитами, моноцитами, фибробластами, а также эндотелиальными клетками.

При стандартной химиотерапии есть возможность первичного применения КСФ для профилактики нейтропении, которая определялась после проведенного первого курса химиотерапии. Вторичное использование КСФ подразумевает в себе назначение препарата во время курса химиотерапии, осложнившегося тяжелой миелосупрессией с целью сокращения осложнений и уклонения необходимости редуцирования доз цитостатических препаратов. В конце концов, ГКСФ и ГМКСФ используют после курса химиотерапии в лечении фебрильной нейтропении для уменьшении ее продолжительности и осложнений. Однако требовательных рекомендаций для назначения КСФ при проведении стандартной химиотерапии к настоящему времени не разработано. Поэтому в мире по-разному относятся к назначению ГКСФ и ГМКСФ при проведении химиотерапии в стандартных дозах.

Действенность вторичной профилактики фебрильной нейтропении ГКСФ у пациентов с мелкоклеточным раком легкого подтверждена результатами плацебоконтролируемого исследования. В ходе этого исследования пациенты с фебрильной нейтропенией в анамнезе получали ГКСФ в следующем цикле химиотерапии. Больные в плацебогруппе, получавшие ГКСФ во втором цикле химиотерапии, имели более короткий период нейтропении и меньшую частоту фебрильной нейтропении. Те больные, которые продолжали получать плацебо во втором цикле, имели такой же уровень фебрильной нейтропении, как и во время первого цикла, в то время как частота фебрильной нейтропении была ниже. Уменьшение риска осложнений фебрильной нейтропении во время второго цикла, скорей всего, обусловлено снижением опухолевой массы в костном мозге,а также экстрамедуллярно, и повышение качества общесоматического статуса пациентов.

Также в ряде испытаний сравнивали различные препараты Г-КСФ между собой. В целом было проанализировано 25 исследований, в 5 из них оценивали профилактическое применение пэгфилграстима. 10 исследований проводилось с филграстимом и 5 — с ленограстимом. Исследуемые препараты продемонстрировали значимое падение риска развития ФН.

В клинической практике существует четыре препарата: филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ), пэгфилграстим (филграстим, соединенный с полиэтиленгликолем), ГМ-КСФ.

К настоящему времени существуют публикации результатов исследований по применению Г-КСФ при широком спектре злокачественных опухолей и различных режимах миелосупрессивной ХТ.

В результатах исследованиях было показано, что в среднем достаточно 11 введений на цикл ХТ для достижения стандартных значений нейтрофилов. Потребность ежедневного введения этих препаратов обусловлена достаточно быстрым выведением Г-КСФ почками. Пэгфилграстим — это Г-КСФ пролонгированного действия, который вводится 1 раз за цикл ХТ. Пролонгированное действие пэгфилграстима обусловлено тем, что этот препарат практически не выводится с мочой, что позволяет ему дольше циркулировать в крови. Клиренс (показатель скорости удаления) пэгфилграстима осуществляется при его связывании с рецепторами нейтрофилов, что делает этот процесс саморегулирующимся: в этап нейтропении в крови сохраняются высокие концентрации пэгфилграстима, снабжающие его терапевтическое воздействие, а по мере увеличения числа нейтрофилов его концентрация быстро снижается.

Результативность всех трех препаратов была подтверждена в крупном метаанализе, включающем обозрение исследований. В ходе которого сравнивались группы пациентов, которым проводили различные режимы ХТ при солидных опухолях и лимфомах с применением первичной профилактики Г-КСФ, а также без них.

Были полученные результаты¸ которые не подтверждают сложившееся представление о необходимости добавления КСФ к антибактериальной терапии. Но в то же время некоторые пациенты с прогностическими признаками клинического осложнения все же нуждаются в назначении КСФ. Эти прогностические факторы могут включать пневмонию, гипотензию, полиорганную недостаточность, грибковую инфекцию и ожидаемый длительный этап тяжелой нейтропении. Использование КСФ вместе с антибиотиками у этих больных возможно по определенным показаниям.

В некоторых клинических исследованиях было так же изучено использование КСФ у больных с афебрильной нейтропенией. Несмотря на то, что продолжительность нейтропении III–IV степени была уменьшена при применении КСФ, значительного различия в других важных клинических параметрах — сроках госпитализации, продолжительности антибактериальной терапии, количестве положительных микробиологических высевов из крови — в группах больных с КСФ и плацебо не было получено. Отсюда следует, что использование КСФ у таких больных не может быть обязательной рекомендацией.

При проведении высокодозных химиотерапевтических режимов, которые не нуждаются в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, требуются обязательного применения КСФ у пациентов с высокой вероятностью (>40%) глубокой нейтропении (III–IV степени).

Многочисленные режимы высокодозной химиотерапии носят миелоаблативный характер и нуждаются в поддержке гемопоэтическими стволовыми клетками. При этом применение КСФ после трансплантации аутологичного костного мозга, как показано множественными исследованиями, приводит к уменьшению продолжительности нейтропении, а у некоторых больных и к снижению длительности антибактериальной терапии и сроков госпитализации.

Можно сказать, что КСФ успешно используются для привлечении гемопоэтических стволовых клеток периферической крови как при аутологичной, так и при аллогенной трансплантации. Установление ГКСФ или ГМКСФ в течение 4–7 дней дает возможность получить достаточное для одной или двух трансплантаций количество гемопоэтических стволовых клеток периферической крови. При аутологичной трансплантации забор гемопоэтических стволовых клеток периферической крови может быть выполнен через 7–12 дней после окончания химиотерапии с последующей стимуляцией КСФ. В таком случае проведенная до забора химиотерапия позволяет увеличить содержание гемопоэтических стволовых клеток в крови и сократить риск их контаминации опухолевыми клетками.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток периферической крови способствует более быстрому восстановлению нейтрофилов и тромбоцитов по сравнению с трансплантацией костного мозга, что положительно сказывается на стоимости лечения.

Использование КСФ после инфузии гемопоэтических стволовых клеток периферической крови приводит к еще большему уменьшению периода нейтропении, при этом, однако, существенно не снижает продолжительность антибактериальной терапии или периода госпитализации больных.

Колониестимулирующие факторы вводят не ранее чем через 24 ч после цитостатиков, но не одновременно с ними. Использование КСФ противопоказано во время облучения органов грудной клетки, из-за риска осложнений.

Таблица 1. Сравнительная характеристика эффектов Г-КСФ и ГМ-КСФ.

Пролиферация/дифференцировка

Г-КСФ (филграстим)

ГМ-КСФ (сарграмостим)

Нейтрофилы

Да

Да

Эозинофилы

Нет

Да

Макрофаги

Нет

Да

Миграция нейтрофилов

Усиливает

Ингибирует


Сопоставительные клинические исследования Г-КСФ и ГМ-КСФ (филграстима и сарграмостима) показали несколько более выраженные побочные эффекты ГМ-КСФ, однако определенных доказательств преобладаний одного препарата перед другим получено не было.

Профилактическое назначение Г-КСФ, таких как филграстим, ленограстим или пэгфилграстим, необходимо для уменьшения риска ФН. Использовать Г-КСФ рекомендовано пациентам, которые получают ХТ с значительно высоким риском ФН (более 40%), а при применении ХТ с риском 10–20% особое внимание должно уделяться факторам риска, которые могут увеличить вероятность развития ФН. Клинический материал показывает, что филграстим, ленограстим и пэгфилграстим имеют клиническую результативность и рекомендуются для использования.

Список литературы

  1. Скрыпник К. А, Косоруков В. С. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в клинической практике // Российский биотерапевтический журнал. — 2011. — № 2. — С. 19-24.
  2. М.Б. Белогурова. Клиническое использование гемопоэтических ростовых факторов // Практическая онкология. — 2003. — № 3. — С. 183-190.
  3. Production of colony-stimulating activity by human lymphocytes // Nature International journal of science. URL: https://www.nature.com/articles/248703a0 (дата обращения: 17.04.2019).