Некоторые биофармацевтические и технологические аспекты использования гидрофильных основ для мягких лекарственных форм

№43-1,

Химические науки

Статья посвящена биофармацевтическим исследованиям полиэтиленгликолевых гидрофильных основ мягких лекарственных форм с целью выявления закономерностей влияния добавок вспомогательных и фармакологически активных веществ на температуру плавления основы.

Похожие материалы

Введение

Фармакологически активные вещества могут существенно изменять свою терапевтическую активность в зависимости от вида лекарственной формы. Комбинацией различных вспомогательных веществ, технологических процессов и оборудования могут быть получены различные лекарственные препараты, отвечающие требованиям нормативной документации, при этом имеющие различные физико-химические характеристики, обеспечивающие различную скорость высвобождения фармакологически активных веществ и различную полноту всасывания. Мягкие лекарственные формы представляют собой дисперсии, основу которых составляет комбинация различных фармакологически активных и вспомогательных веществ и основы. В качестве основы могут выступать различные полимерные соединения, например, полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой, низкомолекулярный полиэтилен. Полиэтиленгликоли (ПЭГ), как нетоксичные, химически инертные и биоразлагаемые органические носители, зарегистрированы и описаны в мировых фармакопеях. Широкий диапазон молекулярных масс ПЭГ дает возможность вариации структурно-механических свойств их смесей, благодаря чему они используются в фармации не только в качестве основ для мягких лекарственных форм, но и как солюбилизаторы неионогенных малорастворимых компонентов, в том числе лекарственных веществ, которые проявляют сродство к малополярным полимерным молекулам ПЭГ. Результатом является повышение их биодоступности и фармакологической активности.

Полимер полиэтиленгликоля представляет собой простой эфир линейного строения Н–(СН2–СН2–О–)n-ОН. В настоящее время используются ПЭГ с молекулярной массой 400, 1500, 4000, 6000 (ПЭГ-400, ПЭГ-1500, ПЭГ-4000, ПЭГ-6000 соответственно). В зависимости от температуры плавления, степени полимеризации, молекулярной массы, жесткости и других свойств композиции ПЭГ можно использовать как мазевые основу и как основы для суппозиториев. Неоспоримыми преимуществами полиэтиленгликолевых гидрофильных основ является их стойкость при хранении, отсутствие микробной контаминации, способность инкорпорировать гидрофильные и гидрофобные вещества; способность образовывать стабильные коллоидные системы типа «масло в воде» и «вода в масле», достаточная адгезия к коже и слизистым оболочкам, экономическая доступность, технологические возможности готовить суппозитории методами выливания и прессования, хорошие товарные качества продукта. Вместе с перечисленными преимуществами полиэтиленгликолевые основы характеризуются целым рядом других свойств. Так осмотическая активность основы, с одной стороны, вызывает обезвоживание слизистых оболочек, а с другой стороны обеспечивает вымывание патологического содержимого и очищение тканей в очаге воспаления. К недостаткам полиэтиленгликолевых основ относятся несовместимость с целым рядом фармакологически активных веществ, возможное неполное растворение суппозиториев в слизистом секрете прямой кишки и, как следствие, неполное высвобождение лекарственных веществ.

Терапевтическая активность лекарственных препаратов зависит от биодоступности лекарственных веществ. На терапевтическую эффективность влияют следующие фармацевтические факторы, находящиеся в диалектическом единстве: 1) химическая модификация и физическое состояние лекарственных веществ; 2) сочетание вспомогательных веществ; 3) вид лекарственной формы и путь ее введения в организм; 4) технология изготовления лекарственных форм. Перечисленные факторы обуславливают комплекс контролируемых параметров, по которым оценивается качество лекарственной формы. Одним из таких параметров для мягких лекарственных форм (суппозиториев, медицинских карандашей, мазей и др.) является температура плавления. Известно, что требование к суппозиторным и мазевым основам состоит в том, что данные лекарственные формы должны расплавляться при нормальной температуре тела человека (в случае гидрофильных основ – растворяться).

Действующей нормативной документацией для мягких лекарственных форм на гидрофильных основах предусмотрено определение времени растворения [1, 7]. Однако такой параметр, как температура плавления основы в сочетании со вспомогательными и фармакологически активными веществами является не менее важным, поскольку технологией изготовления мягких лекарственных форм на гидрофильных основах предусмотрено введение веществ в предварительно расплавленную основу. К тому же, при использовании пациентом суппозиториев и мазей происходит их разогрев до температуры тела, а значит процесс размягчения (расплавления) основы будет неизбежно накладываться на процесс растворения при контакте с кожными покровами или слизистыми оболочками. Поэтому целью данного исследования являлась оценка интервалов температуры плавления полиэтиленгликолевых мазевых основ и изучение влияния добавок различных вспомогательных и лекарственных веществ на указанные температурные интервалы.

Материалы и методы исследования

При выполнении экспериментальных исследований смесей, составляющих основы для мягких лекарственных форм, были использованы следующие основоносители и вспомогательные вещества, соответствующие нормативной документации: ПЭГ-400, ПЭГ-1500, нипагин, кислота борная, натрия бензоат, тиамина хлорид, витамин Е в виде раствора в рафинированном подсолнечном масле, фурацилин, бензилпенициллина натриевая соль.

Для исследований готовили мазевую основу с сочетанием компонентов ПЭГ-400:ПЭГ-1500 = 2:3. Консерванты (нипагин, кислоту борную, натрия бензоат) и тиамина хлорид вводили в виде тонкодисперсных порошков в количестве 0,1% от массы смеси. Витамин Е вводили в количестве 1% и 3%, что составляет соответственно 0,03 мл и 0,3 мл раствора витамина Е в рафинированном подсолнечном масле. Антибиотики вводили в виде тонкодисперсных порошков в количестве 0,02% от массы основы для фурацилина и 0,6% от массы основы для натриевой соли бензилпенициллина (что соответствует содержанию антибиотика 1 000 000 ЕД).

Исследования температуры плавления/застывания проводили, трехкратно нагревая смесь соответствующего состава на водяной бане и фиксируя температуру начала и конца застывания смеси с помощью термометра с точностью ± 0,5оС.

Результаты и их обсуждение

Детальное исследование влияния добавок различных вспомогательных и фармакологически активных веществ на температуру плавления основ мягких лекарственных форм возможно методами фазового анализа [2-6]. Построение диаграмм состояния смесей, формирующих основы мягких лекарственных форм, позволяет рационально выбрать состав компонентов основы по показателю «температура плавления». В плане проблематики совместимости компонентов и рациональности рецептур подобные биофармацевтические исследования являются очень важными [2-6].

Мазевая основа с сочетанием компонентов ПЭГ-400:ПЭГ-1500=2:3 плавится при температуре 36оС. Данные исследований температуры плавления/затвердевания указанной мазевой основы с добавками эмульгаторов, консервантов, витаминов и некоторых антибиотиков представлены в таблице 1.

Таблица 1. Интервал температур плавления/затвердевания полиэтиленгликолевой мазевой основы с добавками вспомогательных и фармакологически активных веществ

Основа и добавки

Интервал температур плавления/затвердевания, оС

Основа без добавок

36оС

Основа + эмульгатор Т-2, 1%

38 – 45оС

Основа + эмульгатор Т-2, 3%

38 – 45оС

Основа + эмульгатор ТВИН-80, 1%

35 – 40оС

Основа + эмульгатор ТВИН-80, 3%

35 – 40оС

Основа + нипагин, 0,1%

32 – 36оС

Основа + борная кислота, 0,1%

37оС

Основа + натрия бензоат, 0,1%

38 – 39оС

Основа + тиамина хлорид

35 – 51оС

Основа + витамин Е, 1%

33 – 36оС

Основа + витамин Е, 3%

35 – 37оС

Основа + фурацилин, 0,02%

37 – 39оС

Основа + бензилпенициллина натриевая соль

35 – 37оС

Как следует из представленных экспериментальных результатов, мазевая основа, состоящая из смеси полиэтиленгликолей с различной молекулярной массой имеет единственное значение температуры плавления. Добавки эмульгаторов Т-2 и ТВИН-80 приводят к возникновению температурных интервалов процесса плавления, более выраженных в случае эмульгатора Т-2. Это полностью согласуется с экспериментальными результатами, полученными ранее [4, 5] для смесей ПЭГ-1500 и ПЭГ-4000. Указанные смеси плавятся при определенном значении температуры при любом соотношении компонентов. Значения температур плавления смесей ПЭГ-1500 и ПЭГ-4000 образуют кривую, изображенную пунктиром на рис. 1 и рис.2. Добавление эмульгаторов Т-2 и ТВИН-80 приводит к появлению температурных интервалов процесса плавления, особенно существенных в случае Т-2. Присутствие в смеси ТВИН-80 резко снижает температуру начала плавления гидрофильной основы из ПЭГ при содержании ПЭГ 4000 в смеси ниже 30% (рис. 1, 2).

Из представленных результатов по мазевой основе из полиэтиленгликолей (таблица 1) следует, что значимое влияние на температуру плавления/затвердевания полиэтиленгликолевой мазевой основы оказывают добавки эмульгаторов, тиамина хлорида, фурацилина и натрия бензоата. К добавкам других рассмотренных веществ полиэтиленогликолевая мазевая основа практически нечувствительна. Полученные данные хорошо согласуются с результатами, представленными в [4, 5], где проанализированы свойства полиэтиленгликолевых основ состава ПЭГ-4000:ПЭГ-1500:ПЭГ-400 = 2:7:1 + эмульгатор Т-2 (1% от массы смеси) и ПЭГ-1500:ПЭГ 400 = 4:1 + эмульгатор Т-2 (1% от массы смеси). Показано, что указанные основы с эмульгатором Т-2 практически нечувствительны по температуре плавления к добавкам консервантов и витаминов [4, 5].

Диаграмма состояния системы «ПЭГ 4000  ПЭГ 1500» без добавок и в присутствии эмульгатора Т-2.

а) содержание Т-2– 1% от массы смеси

Диаграмма состояния системы «ПЭГ 4000  ПЭГ 1500» без добавок и в присутствии эмульгатора Т-2.

б) содержание Т-2– 3% от массы смеси

Рис. 1. Диаграмма состояния системы «ПЭГ 4000 – ПЭГ 1500» без добавок и в присутствии эмульгатора Т-2.

Диаграмма состояния системы «ПЭГ 4000  ПЭГ 1500» без добавок и в присутствии эмульгатора ТВИН-80

а) содержание ТВИН-80 – 1% от массы смеси

Диаграмма состояния системы «ПЭГ 4000  ПЭГ 1500» без добавок и в присутствии эмульгатора ТВИН-80

б) содержание ТВИН-80 – 3% от массы смеси

Рис. 2. Диаграмма состояния системы «ПЭГ 4000 – ПЭГ 1500» без добавок и в присутствии эмульгатора ТВИН-80.

Выводы

  1. Методами фазового анализа оценено влияние некоторых вспомогательных веществ на интервал температур плавления полиэтиленгликолевой гидрофильной основы, включающей ПЭГ-400 и ПЭГ-1500. Проведенные системные исследования с использованием методов фазового анализа позволяют решить частные вопросы фармацевтической технологии, касающиеся совместимости компонентов в мягких лекарственных формах.
  2. Данные биофармацевтических исследований гидрофильных основ из полиэтиленгликолей позволили расширить список их преимуществ за счет того, что введение консервантов, витаминов и некоторых антибиотиков в основу практически не приводит к изменению температуры плавления.

Список литературы

  1. Государственная Фармакопея Российской Федерации XIII издание. Том II / Москва, 2015. – 1004 с.
  2. Куприянова, Н.П. Выбор оптимальной основы для медицинских карандашей с йодопироном / Н.П. Куприянова, В.А. Лиходед, О.А. Миняева, Ю.В. Шикова, З.Р. Нова // Бутлеровские сообщения, 2014. – Т. 37. - № 3. – С. 125-128.
  3. Миняева, О.А. Фазовый анализ бинарных смесей компонентов, составляющих основу мягких лекарственных форм / О.А. Миняева, А.Р. Ворожейкина, Н.П. Куприянова, Э.А. Яруллина, О.В. Трифонова // Фундаментальные исследования, 2014. – № 8-1. – С. 119-123.
  4. Миняева, О.А. Влияние добавок неионогенных ПАВ в качестве эмульгаторов на температуру плавления основы мягких лекарственных форм. / О.А. Миняева, Н.П. Куприянова, У.А. Григорьева // Современные проблемы науки и образования, 2015. – № 1 – С. 1978.
  5. Миняева О.А. Влияние добавок консервантов и витаминов на температуру плавления основы мягких лекарственных форм. / О.А. Миняева, Н.П. Куприянова, У.А. Григорьева, А.С. Сидорченко, М.Н. Зацепина // Современные проблемы науки и образования, 2015. – № 1 – С. 1864.
  6. Миняева О.А. Использование фазовых диаграмм состояния «жидкость – пар» для определения качества спиртовых настоек и экстрактов / О.А. Миняева, Э.А. Яруллина, О.В. Трифонова, А.Р. Ворожейкина // Современные проблемы науки и образования, 2014. – № 5. – С. 804.
  7. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли // Под ред. Быковского С.Н. и др. – М.: Изд-во «Перо», 2015. – 472 с.