Введение
Одним из направлений биофармацевтических исследований лекарственных препаратов является изучение возможного изменения характера действия фармакологически активных веществ в сочетании с вспомогательными веществами, а также оценка влияния данного фактора на биодоступность лекарственных веществ в лекарственных формах различного типа. Известно, что любое вещество, вводимое в основу мягких лекарственных форм (МЛФ) — суппозиториев, гелей, мазей, медицинских карандашей — наряду с биодоступностью может изменить интервал температур плавления (размягчения) и реологические свойства [1, 2, 8].
К традиционным мазевым основам относятся сочетания вазелина и ланолина с отверждающими компонентами (стеариновой кислотой, парафином). Медицинский вазелин, входящий в качестве основного компонента в состав традиционных мазевых основ, представляет собой смесь углеводородов нефтяного происхождения. Вазелин смешивается в любых соотношениях с фракциями других жирных углеводородов, в частности, с ланолином, и плохо смешивается с водой. Применение вазелина в качестве основного компонента традиционных мазевых основ обусловлено целым рядом свойств: 1) химическая индифферентность, благодаря которой вазелин не окисляется на воздухе, не прогоркает, не омыляется растворами щелочей; 2) имеет нейтральный рН-фактор, благодаря которому не раздражает кожу и слизистые оболочки; 3) хорошо намазывается на поверхность кожи и слизистых оболочек. Кроме этого, вазелин прекрасно смешивается с порошкообразными веществами, и плавится в интервале температур 37-50оС. Это делает возможным использование мазей на основе вазелина при комнатной температуре, т.к. при нанесении на кожу и слизистые мазь нагревается до температуры тела человека и размягчается. В прописях мазей с традиционными основами, включающими вазелин, последнего, как правило, берется 9 — 10 частей на одну часть отверждающего компонента (стеариновой кислоты или парафина); соотношение вазелин: ланолин колеблется от 1:1 до 95:1; для мазей с антибиотиками соотношение вазелин: ланолин (б/в) = 6:4 [2,8].
В мазях, как и в любых других лекарственных формах, в тесной связке находятся взаимодействие фармакологически активных и вспомогательных веществ с одной стороны и биологическое действие этого комплекса веществ в совокупности с производственными процессами при его изготовлении — с другой стороны. Поэтому целью данного исследования являлись биофармацевтические исследования температуры плавления смесей, формирующих состав традиционных мазевых основ, построение диаграмм состояния соответствующих бинарных систем, а также изучение влияния добавок различных вспомогательных и лекарственных веществ на интервалы температур плавления смесей.
Материалы и методы исследования
При выполнении экспериментальных исследований смесей, составляющих основы для мягких лекарственных форм, были использованы следующие основоносители и вспомогательные вещества, соответствующие нормативной документации: вазелин, ланолин безводный, парафин, стеариновая кислота, вода очищенная, нипагин, сорбиновая кислота, эмульгаторы ТВИН-80 и Т-2, аскорбиновая кислота, витамин Е в виде раствора в рафинированном подсолнечном масле.
Построение диаграмм состояния бинарных систем, составляющих основу мягких лекарственных форм, проводили, трехкратно расплавляя смесь соответствующего состава и фиксируя температуру начала и конца кристаллизации смеси с точностью ± 0,5оС.
Результаты и их обсуждение
Традиционные мазевые основы на вазелине и ланолине относятся к группе гидрофильно-липофильных основ, поскольку обладают способностью инкорпорировать сочетания веществ различной полярности. Традиционные мазевые основы на вазелине относятся к группе липофильных основ, поскольку хорошо инкорпорируют неполярные и слабополярные вещества. В состав мазей кроме компонентов основы могут входить различные сочетания вспомогательных веществ: эмульгаторов, консервантов, витаминов.
На рис. 1-4 приведены диаграммы состояния бинарных систем на основе вазелина и ланолина с отвердителями.
Отличительной чертой фазовых диаграмм вазелина и ланолина с отвердителями (парафином и стеариновой кислотой) является то, что линии ликвидус и солидус не пересекаются в точках, соответствующих температурам плавления чистых компонентов, поскольку плавление чистых веществ происходит в достаточно широком интервале температур. В результате на всех четырех диаграммах состояния нами получен незамкнутый эллипс. Эллиптическая форма диаграмм без эвтектических точек однозначно свидетельствует о том, что смеси вазелина и ланолина с отвердителями (парафином и стеариновой кислотой) являются смесями компонентов, неограниченно растворимых друг в друге в твердом и жидком состоянии.
Диаграммы состояния смесей на основе вазелина характеризуются более широким температурным интервалом температур плавления, особенно при содержании вазелина более 50%, и более искаженной формой эллипса.
Для оценки влияния добавок эмульгаторов, консервантов и витаминов на температуру плавления/затвердевания традиционных мазевых основ с учетом проведенных исследований и классических составов мазевых основ нами были выбраны следующие составы с вазелином:
- Основа 1 — вазелин: парафин = 5:1;
- Основа 2 — вазелин: стеариновая кислота = 5:1.
Эмульгаторы Т-2 и ТВИН-80 добавляли в предварительно расплавленную мазевую основу и перемешивали. Консерванты (нипагин и сорбиновую кислоту) и витамин С добавляли в расплавленную мазевую основу в виде тонкодисперсного порошка, после чего тщательно перемешивали. Альфа-токоферола ацетат добавляли в виде масляного раствора. Таким образом, анализируемые смеси содержали компоненты основы и, либо эмульгатор, либо консервант, либо витамин, т.е. представляли собой многокомпонентную систему. Поскольку мазевые основы, как и основы других мягких лекарственных форм, могут содержать вспомогательные вещества в различных пропорциях, были проанализированы несколько концентраций эмульгаторов, консервантов и витаминов. Данные исследований представлены в таблице 1.
Вспомогательные вещества | Основа и температура плавления, оС | |
Основа 1 | Основа 2 | |
Без добавок | 55-40 | 56-38 |
ТВИН-80, 1% | 54-40 | 56-38 |
ТВИН-80, 3% | 54-40 | 57-38 |
Т-2, 1% | 54-45 | 56-37 |
Т-2, 3% | 54-43 | 57-37 |
Нипагин, 1% | 55-37 | 54-38 |
Нипагин, 3% | 55-37 | 52-38 |
Сорбиновая кислота, 1% | 55-35 | 52-38 |
Сорбиновая кислота, 3% | 55-35 | 52-38 |
Витамин Е, 1% | 55-36 | 45-34 |
Витамин Е, 3% | 55-34 | 45-34 |
Витамин С, 0,5% | 55-36 | 51-38 |
Витамин С, 1% | 55-35 | 50-38 |
Как следует из экспериментальных данных, добавки эмульгаторов Т-2 и ТВИН-80 в смеси вазелина с отвердителями при преимущественном содержании вазелина (около 83%) практически не оказывают влияния на интервал температур плавления смесей. Небольшой сдвиг нижней температурной границы затвердевания в сторону более высоких температур зафиксирован для смеси вазелина с парафином. Аналогичные результаты получены при введении добавок эмульгаторов Т-2 и ТВИН-80 в бинарную смесь состава вазелин: ланолин = 1:9, характеризующейся интервалом температур плавления 55-35оС. Такая реакция традиционных мазевых основ на вазелине существенно отличается от реакции классических липофильных суппозиторных основ, включающих масло какао. Как показано в [5], добавки эмульгатора ТВИН-80 в концентрации 1-3% практически не изменяют положение линии ликвидус на диаграммах состояния смесей масла какао с пчелиным воском и парафином, но сдвигают положение линии солидус примерно на 5 градусов в сторону более низких температур. Добавки эмульгатора Т-2 приводят к существенному изменению свойств суппозиторных основ: линии ликвидус и солидус резко расходятся при содержании масла какао в суппозиторной основе более 70% [5].
Влияние добавок консервантов — нипагина и сорбиновой кислоты — на интервал температур плавления (размягчения) для смесей вазелина с парафином выражено в большей степени. Температура начала затвердевания остается на постоянном уровне — 54-55оС. Нижняя граница затвердевания сдвигается в сторону более низких температур (понижение до 5 градусов). Если сравнивать классические мазевые основы между собой, то более чувствительной к добавкам консервантов и витаминов является смесь вазелина и стеариновой кислоты. Так добавление витамина Е в виде масляного раствора сдвигает температуру начала плавления примерно на 10 градусов в сторону более низких температур, что объясняется пластифицирующим и разжижающим действием рафинированного подсолнечного масла, в котором растворен витамин Е. Добавка витамина С сдвигает верхнюю границу интервала температур плавления примерно на 5 градусов в сторону более низких температур.
Данные биофармацевтических исследований суппозиторных основ с маслом какао [5, 6] позволили соотнести реакцию традиционных мазевых основ на добавки вспомогательных веществ с полученными ранее экспериментальными результатами. Традиционные липофильные основы МЛФ, включающие компоненты природного происхождения (вазелин, масло какао, парафин, пчелиный воск), чувствительны к добавкам витаминов и менее чувствительны к добавкам консервантов. Чувствительность проявляется, как правило, в существенном сдвиге (до 10 градусов) нижней границы интервала температур плавления в сторону более низких значений.
Выводы
- Методами фазового анализа исключена физическая несовместимость компонентов мазевых основ (вазелина, ланолина, парафина и стеариновой кислоты) и оценено влияние вспомогательных веществ на интервал температур плавления основы, что позволяет решить частные вопросы фармацевтической технологии, касающиеся совместимости компонентов в мягких лекарственных формах;
- Построение диаграмм состояния смесей, формирующих основы мягких лекарственных форм, позволяет рационально выбрать состав компонентов основы по показателю «температура плавления», который регламентирован действующей нормативной документацией. В плане проблематики совместимости компонентов и рациональности рецептур подобные биофармацевтические исследования являются очень важными.