Мексидол и феназепам: 30-летний опыт экспериментального и клинического изучения (материал и методы)

№54-1,

медицинские науки

В статье представлены материал и методы исследования применения мексидола и феназепама в интенсивной терапии церебрального инсульта.

Похожие материалы

В 1986 году мы приступили к изучению применения анксиолитиков-антигипоксантов в интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта, а также в комплексной терапии дисциркуляторной энцефалопатии, в лаборатории клинической психофармакологии НИИ Фармакологии АМН СССР (зав. – д.м.н., проф. Т.А. Воронина) и на кафедре неврологии и нейрохирургии лечебного факультета 2-го МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова (зав. – д.м.н., проф. Е.И. Гусев).

Сегодня, спустя тридцать лет экспериментального и клинического применения этих фармакологических средств в терапии цереброваскулярной патологии, мы понимаем правильность выбранного пути. Ранее мы не публиковали материалы, связанные с материалом и методами нашего исследования. Они приводятся впервые. При этом мы приводим текст в редакции 1986 года:

«Работа выполнялась на кафедре неврологии и нейрохирургии № 1 лечебного факультета 2 Московского Ордена Ленина государственного медицинского института им Н. И. Пирогова, на базе реанимационного и двух неврологических отделений 1 городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. Н.И. Пирогова и лаборатории клинической психофармакологии НИИ фармакологии АМН СССР.

Клиническая часть работы основана на анализе 403 обследований у 169 стационарных больных (76 мужчин и 93 женщин) в возрасте от 26 до 78 лет с острым нарушением мозгового кровообращения в остром периоде заболевания (с 1-3 часов до 21 дня от начала инсульта).

Диагноз ОНМК устанавливался на основании клинических данных, дополнительных методов исследования: электроэнцефалография (ЭЭГ), компрессированного спектрального анализа ЭЭГ (КСА ЭЭГ), эхоэнцефалографии (Эхо-ЭГ), ультразвуковой допплерографии (УЗДГ), Rg-графии черепа и органов грудной клетки, исследования глазного дна, ЭКГ. Помимо проведения общеклинических анализов, исследовались биохимические тесты, сахар крови, мочевина, холестерин, билирубин, кислотно-основное состояние, показатели гемореологии. По показаниям проводился анализ спинно-мозговой жидкости. В 58 наблюдениях диагноз подтверждён на аутопсии.

Для клинического изучения больные отбирались в однородные группы – по локализации и характеру мозгового инсульта, уровню угнетения сознания при госпитализации, возрастному и половому составу.

По характеру проводимой терапии выделено 3 группы больных: 1 (контрольная) группа – получавшие комплексную терапию церебрального инсульта без включения в неё исследуемых препаратов – 52 больных; 2 группа – получавшие в составе комплексной терапии инъекции мексидола – 79 больных; 3 группа – получавшие в составе комплексной терапии инъекции феназепама – 38 больных.

Для сравнительного изучения эффективности проводимой терапии больные обследовались по указанным ниже методикам в 1-е сутки заболевания, 3-и (окончание острейшей фазы) и 21-е (окончание острого периода) сутки инсульта.

Больные в остром периоде мозгового инсульта отличаются полиморфностью симптоматики. Для сопоставления различных групп больных особые требования предъявлялись к способам фиксации исходных данных, результатов клинического исследования. Для унифицированного описания неврологического статуса мы использовали схему оценки состояния сознания Н.К. Боголепова, индекс АДL, клинические шкалы Матью и Л.С. Столяровой.

Степень и динамика нарушения сознания – важнейшие критерии, позволяющие судить о тяжести поражения мозга в прогнозе инсульта. Оценка степени нарушения сознания помогает в комплексе с другими симптомами, определяющими неврологический дефицит, клинически установить размеры поражённых участков мозга и наметить адекватную терапию. Поэтому считалось особо важным при осмотре больного с самого начала определить степень нарушения сознания, глубину его утраты и вести в дальнейшем наблюдение за динамикой этих нарушений. Для определения тяжести состояния больных мы использовали схему оценки состояния сознания Н.К. Боголепова (1962) и Глазго-Питсбург (Safar P. с соавт., 1981).

Необходимость унификации оценок сознания в увязке с двигательными расстройствами, перевода неврологических нарушений на математический язык обусловила использование шкал Мэтью, Л.Г. Столяровой, индекс АДL.

Шкала Мэтью (в баллах)

Состояние сознания

  • Ясное сознание (глаза открыты, смотрит на вызывающего, разумные реакции, устный и зрительный контакт) – 8 баллов.
  • Оцепенение (глаза открыты или закрыты, по вызову устный и зрительный контакт, замедленные, на разумные реакции) – 6 баллов.
  • Сонливость (глаза закрыты, пациент сонный, замедленные реакции, возможно возвращение во временное полное бодрствование, возможность непрерывного устного контакта отсутствует, в случае отсутствия внешних раздражений засыпание) – 4 балла.
  • Сопор (глаза закрыты, почти непрерывное сноподобное состояние, нет возможности возвращения пациента в состояние полного бодрствования, на сильные акустические или болевые раздражения, чаще диффузные, реже направленные защитные реакции) – 2 балла.
  • Кома (потеря любых контактов с окружающей средой, без психологически понимаемых ответов на внешние и внутренние раздражения, пациент отвечает на острую боль некоординированными движениями или же не реагирует на боль) – 0 баллов.

Ориентировка

  • Полная ориентировка (время, место, люди) – 6 баллов.
  • Ограниченная ориентировка (воспринимает только два показателя: время и место или люди) – 4 балла.
  • Серьезное ограничение ориентировки (воспринимает только время, или место, или людей) – 2 балла.
  • Полная дезориентация – 0 баллов.

Неврологический дефицит

  • Нет неврологического дефицита, способного ограничить двигательную активность – 28 баллов.
  • Минимальный неврологический дефицит (двигательная активность без помощи, однако пациент не состоянии осуществлять деятельность, доступную до болезни) – 21 балл.
  • Умеренный неврологический дефицит (пациент может ходить без помощи, однако ему нужна помощь в бытовых обстоятельствах) – 14 баллов.
  • Выраженный неврологический дефицит (серьезные ограничения двигательной активности) – 7 баллов.

Афазия

  • Отсутствует – 23 балла.
  • Элементы моторной, сенсорной и амнестической афазии –15 баллов.
  • Глубокая сенсо-моторная афазия – 10 баллов.
  • Полная афазия – 0 баллов.

Сила в парализованных конечностях

  • Сила сохранена – 5 баллов.
  • Сила снижена – 4 балла.
  • Больной поднимает руки и ноги вверх – 3 балла.
  • Больной совершает минимальные движения – 2 балла.
  • Движения в конечностях отсутствуют, видны произвольные мышечные сокращения – 1 балл.
  • Плегия – 0 баллов.

Чувствительность

  • Не изменена – 3 балла.
  • Лёгкое снижение чувствительности – 2 балла.
  • Гипестезия, гиперстезия – 1 балл.
  • Анестезия, аналгезия – 0 баллов.

Рефлекторная сфера

  • Рефлексы не изменены – 3 балла.
  • Анизорефлексия, появление патологических рефлексов – 2 балла.
  • Наличие клонусов – 1 балл.
  • Арефлексия – 0 баллов.

С целью исследования двигательных функций за основу были приняты индекс АДL (Katz S. с соавт., 1965), шкала Л.Г. Столяровой (1982).

Индекс АДL (в баллах)​

1. Питание

10 – самостоятельно

5 – незначительно нуждается в помощи

0 – полностью нуждается в помощи

2. Гигиена лица

5 – самостоятельно

0 – нуждается в помощи

3. Гигиена тела

5 – самостоятельно

0 – нуждается в помощи

4. Контроль мочеиспускания

10 – контролирует

5 – иногда не контролирует

0 – не контролирует

5. Контроль дефекации

10 – контролирует

5 – не держит свечу

0 – не контролирует

6. Пользование туалетом

10 – самостоятельно

5 – нуждается в помощи

0 – не пользуется

7. Больной одевается (без обуви)

10 – самостоятельно

5 – нуждается в помощи

0 – не одевается

8. Перемещение с кровати на кресло каталку

15 – самостоятельно

10 – нуждается в минимальной помощи

5 – может сидеть, но без посторонней помощи не перемещается на кресле

0 – полностью постельный режим

9. Прогулка

15 – самостоятельно ходит свыше 50 метров

10 – с помощью ходит 50 метров

5 – на каталке передвигается до 50 метров

0 – сам не перемещается

10. С опорой поднимается по лестнице

10 – самостоятельно

5 – нуждается в помощи

0 – не поднимается

Шкала Л.Г. Столяровой

Электроэнцефалография

Регистрация ЭЭГ у больных ОНМК проводилась на 8-канальном чернильнопишущем электроэнцефалографе "Нейрограф-9" фирмы О.Т.Е. Биомедика (Италия). Частотная полоса регистрации находилась в пределах от 1 до 30 Гц при постоянной времени 0,03 сек. Применялись серебряные хлорированные микроигольчатые электроды, которые внутрикожно фиксировались в точках скальпа соответственно 10-20% системы. И пользовались моно- и биполярные отведения. Запись длилась 5 минут. Полученные ЭЭГ анализировались по системе описания и классификации электроэнцефалографии (Жирмунская Е.А., Лосев В.С., 1982) с выделением 5 типов ЭЭГ.

Компрессированный спектральный анализ ЭЭГ

Среди методов количественного изучения ЭЭГ наиболее информативным является КСА ЭЭГ, позволяющий проводить числовую оценку частотно-энергетического распределения мощности электрической активности мозга (Гусев Е.И. с соавт.,1981; Ерохин О.Ю., 1983).

Мониторное наблюдение за биоэлектрической активностью мозга выполнялось на 2-канальном Бергер-Фурье анализаторе, модель 2264 фирмы О.Т.Е. Биомедика (Италия).

Сущность метода заключается в компьютеризированной трансформации первичной ЭЭГ в спектр мощности по быстрому преобразованию Фурье. Анализ 30-секундных отрезков ЭЭГ при усреднении величины мощности основных частотных составляющих спектра в пределах 8-секундных отрезков с перекрытием на 1 секунду позволяет сформировать фигуру спектра мощности ЭЭГ, а также получить цифровую информацию о частотно-энергетическом распределении мощности электрической активности.

Мониторное исследование КСА ЭЭГ выполнялось в течение 1 часа до введения исследуемых препаратов и в последующие 4 часа после их введения. В контрольной группе исследования КСА ЭЭГ проводилось в таком же режиме, как и в группе с исследуемыми препаратами. Преимущество КСА ЭЭГ – возможность мониторного наблюдения за динамикой электрогенеза коры больших полушарий мозга у постели больного на протяжении 4 часов после введения исследуемых препаратов.

Используемые нами частотные полосы интегрирования спектра соответствуют основным типам активности ЭЭГ: дельта-активность – 0,5-4 Гц, тета-активность – 4-7,5 Гц, альфа-активность – 7,5-12 Гц, бета-активность – 12-16 Гц и диапазон 16-32 Гц. В целом суммарная мощность спектра подсчитывалась в диапазоне 0-32 Гц.

Учитывая особенности условий записи КСА ЭЭГ в реанимационном отделении, большую «загрязненность» мониторной ЭЭГ различными артефактами (движения больного, кожно-гальваническая реакция, нестабильность установки электродов и др.), в целях максимального уменьшения искажения в медленной части спектрограммы, нами применялся предусмотренный в приборе компенсационный фильтр, нивелирующий повышенную чувствительность метода в полосе 0-4 Гц, а также режим автоматического исключения «артефактов» – внезапного повышения амплитуды протекающего через предусилитель сигнала в сравнении со средним амплитудным уровнем предыдущих 10 сек. ЭЭГ; в этом случае соответствующая 8-сек. периодограмма не учитывается процессором при усреднении в выводе на запись.

При КСА ЭЭГ использовались игольчатые серебряные внутрикожные электроды, располагающиеся биполярно во фронто-центральных областях обоих полушарий. Фиксация электродов производилась по международной 10-20% системе. Анализ результатов исследования КСА ЭЭГ в динамике проводился по алгоритму клинической оценки мониторной спектрограммы, разработанной О.Ю. Ерохиным (1984). Выделялись следующие параметры: 1. Стабильность частотно-энергетического распределения мощности ЭА мозга: 1.1 стабильный тип – сохранность основных тенденций распределения мощности ЭА во времени; 1.2 меняющийся тип – периодическая смена основного типа распределения на протяжении более 1 часа непрерывной регистрации спектрограммы. 2. Общий энергетический уровень ЭА: 2.1 низкий – суммарная мощность (Мс) спектра симметричных отведений ЭЭГ менее 15 мВ2/Гц; 2.2 средний – Мс от 15 до 60 мВ2/ Гц; 2.3 высокий – более 60 мВ2/ Гц. 3. Симметричность распределения мощности ЭА: 3.1 симметричное распределение – асимметрия цифровых значений Мс и частотных компонентов в пределах от 0 до 25%; 3.2 асимметрия средней выраженности от 25 до 50%; 3.3 асимметрия значительная – более 50%. 4. Тип преимущественного доминирования частотных компонентов спектра с учётом выделения основных видов активности (дельта, тета, альфа, бета): 4.1 доминирующий пик составляет более 50% общей мощности (Мо) спектра своего отведения ЭЭГ; 4.2 субдоминирующий пик составляет 15-20% Мо своего отведения; 4.3 бездоминантный тип спектрограммы – каждая частотная составляющая спектра выполняет 25-30% Мо своего отведения («шумовой» спектр); 4.4 изоэлектрическая спектрограмма – мощность спектра зависит от шума предусилителя ЭЭГ, наблюдается при «биоэлектрическом молчании».

Ультразвуковая допплерография

УЗДГ магистральных артерий головы – информативный неинвазивный метод диагностики сосудистой системы мозга. Допплерография проводилась при помощи ультразвукового дебитметра SД-100 фирмы «Медата» (Швеция).

УЗДГ позвоночных артерий проводилось чрезкожным способом. Исследование выполнялось в лежачем состоянии больного, при этом голова несколько поворачивалась в сторону, противоположную исследуемой артерии. УЗ датчик устанавливался в точке, ограниченной спереди и сверху грудинно-ключично-сосцевидной мышцей, сзади – задне-нижним краем сосцевидного отростка при угле наклона датчика 45 градусов. Скорость и направление кровотоке в надблоковой артерии измерялась в области медиального угла глазницы также симметрично.

Статистическая обработка материала

С целью комплексного статистического анализа клинических и электрофизиологических данных заполнялась формализованная карта обследования больного. Следующим этапом обработки результатов исследования было формирование первичной базы данных, реализованной на персональном компьютере «Multitech 900» IBM PC/XT с использованием прикладного статистического пакета «Lotus 123». Проводился дисперсионный анализ с вычислением средних значений, стандартных ошибок средних и других параметров вариационной статистики. Оценка достоверности различий средних проводилась с использованием критериев Стьюдента при 95% доверительном интервале» [1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 13].

Список литературы

  1. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Изучение противоинсультного действия фенотропила на модели геморрагического инсульта (интрацеребральная гематома) у крыс // Нервные болезни. 2006. № 1. С. 37-42.
  2. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Спектр фармакологических эффектов фенотропила // Международный неврологический журнал. 2006. № 5. С. 9096.
  3. Воронина Т.А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Фарматека. 2009. № 6. С. 35-39.
  4. Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. Т. 112. № 12. С. 86-90.
  5. Воронина Т.А. Роль гипоксии в развитии инсульта и судорожных состояний. Антигипоксанты // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2016. Т. 14. № 1. С. 63-79.
  6. Неврология. Национальное руководство. Главный редактор Е.И. Гусев. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010. 1035 с.
  7. Разживина В.А., Воронина Т.А., Молодавкин Г.М., Оганесян Е.А., Балабаньян В.Ю., Аляутдин Р.Н. Изучение эффектов феназепама, включенного в наночастицы // Фармация. 2008. № 8. С. 41-43.
  8. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. Феназепам: 25 лет в медицинской практике. М.: Наука, 2007. 384 с.
  9. Спасенников Б.А. Применение анксиолитиков-антигипоксантов в интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Второй Московский государственный медицинский институт им. Н.И. Пирогова. Москва, 1989.
  10. Спасенников Б.А., Спасенникова М.Г. Мексидол: 30-летний опыт экспериментального и клинического изучения // NovaInfo.Ru. 2016. № 52.
  11. Спасенников Б.А., Спасенникова М.Г. Новая лекарственная форма феназепама // Медицинская сестра. 1991. № 12. С. 48-51.
  12. Яснецов В.В., Воронина Т.А. Исследование противогипоксических и антиамнестических свойств мексидола и семакса // Экспериментальная и клиническая фармакология // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. Т. 73. № 4. С. 2-7.
  13. Akhapkina V.I., Spasennikov B.A., Spasennikova M.G. Application of Phenotropilum in angioneurology. USA, 1996.