Мексидол и феназепам: 30-летний опыт клинического изучения. Заключение

№63-1,

медицинские науки

В статье представлено Заключение исследования по изучению применения мексидола и феназепама в интенсивной терапии церебрального инсульта.

Похожие материалы

В 1986 году мы приступили к изучению применения анксиолитиков-антигипоксантов в интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта, а также в комплексной терапии дисциркуляторной энцефалопатии, в лаборатории психофармакологии НИИ Фармакологии АМН СССР (зав. — д.м.н., проф. Т.А. Воронина) и на кафедре неврологии и нейрохирургии лечебного факультета 2-го МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова (зав. — д.м.н., проф. Е.И. Гусев).

Сегодня, спустя тридцать лет экспериментального и клинического применения этих фармакологических средств в терапии цереброваскулярной патологии, мы понимаем правильность выбранного пути. Ранее мы не публиковали материалы Заключения нашего научного исследования. Они приводятся впервые. Мы приводим это Заключение в редакции 1989 года:

«Оценка клинической эффективности и разработка методики применения фармакологических препаратов феназепама и мексидола в интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта, описание особенностей клинических проявлений и неврологических синдромов под влиянием этой терапии представляются необходимым в связи с тем, что сосудистые заболевания головного мозга принадлежат к числу самых тяжелых и частых поражений нервной системы. К тому же перспективы восстановления функций и трудоспособности постинсультных больных остаются весьма ограниченными. Если после острого инфаркта миокарда возвращаются к трудовой деятельности более 80% заболевших, то после церебрального менее 20% (Бадалян Л.О., 1975; Лебедева Н.В., 1978; Виленский Б.С., 1986; Гусев Е.И., 1988; Мартынов Ю.С., 1988; Dorndorf, 1977; DeReuk J. с соавт., 1988).

Повышение эффективности методов лечения сосудистых заболеваний головного мозга, разработка патогенетической терапии острых нарушений мозгового кровообращения — одни из основных проблем отраслевого значения, решение которых планируется в научных исследованиях на 1986-1990 гг. по теме «Заболевания центральной нервной системы» (Верещагин Н.В. с соавт., 1985).

Наряду с фундаментальными, прикладными исследованиями по лечению ОНМК составляют основу для совершенствования лечебных мероприятий. Развитие лечебно-реанимационной доктрины при ОНМК и отчетливое понимание того, что исход острого инсульта, особенности его клинического течения в большинстве случаев детерминированы остротой развития симптоматики в первые часы и сутки заболевания, в его острейшей фазе, являющейся одновременно оптимальным периодом для применения комплексной инфузионной терапии, компенсации и предупреждения необратимых поражений головного мозга, определяет в настоящее время новые подходы к интенсивной терапии ОНМК. Однако многие вопросы интенсивной терапии при инсульте остаются неизученными (Ерохина Л.Г. с соавт., 1981; Попова Л.М., 1988; Patten J., 1981 и др.).

В экспериментальных исследованиях была продемонстрирована связь между скоростью потребления мозгом кислорода и терапевтической эффективностью некоторых видов «защитной» терапии инсульта. Поэтому основной задачей интенсивного лечения мозгового инсульта становится медикаментозное воздействие на центральный энергетический метаболизм, а, следовательно, на общий энергетический уровень функциональной активности мозга, с целью повышения резистентности к гипоксии, ограничению очага поражения нервной ткани, уменьшение неврологического дефицита и инвалидизации больных, восстановления их трудоспособности (Горбачева Ф.Е., 1982; Гусев Е.И., 1988).

Гипоксический процесс, как реакция на локальное повреждение нервной ткани с повышением внутричерепного давления и снижением эффективного перфузионного давления, сопровождает ОНМК обоих типов. Он носит комбинированный характер и состоит из сочетания регионарного и общего кислородного голодания. Кроме того, нарушения центральной гемодинамики, дыхания, ведущие к вторичной гипоксии, почти всегда сопутствуют ОНМК. Гипоксия — один из наиболее трудных для преодоления патогенетических факторов, ведущих к необратимым повреждениям нервной ткани (Боголепов Н.К. с соавт., 1981; Попова Л.М., 1983; Betz A.Z., 1983; Make M. с соавт., 1983 и др.).

Поэтому в рамках большой клинической проблемы лечения церебральных инсультов выдвигается задача уточнения принципов антигипоксической терапии, многие аспекты которой до сих пор остаются спорными и нерешенными, требуют дальнейших исследований. С целью защиты мозга предложены барбитураты (Ерохин О.Ю., 1984; Румянцева С.А., 1984; Smith, 1972; Nemoto, 1977), диазепам (Закусов В.В., Островская Р.У.; Nakanishi с соавт., 1973), ГАМК-ергические средства (Сафин А.М. с соавт., 1982; Буклина С.Б., 1987; Самушия О.Ш., 1987), нейролептики и др. К нефармакологическим методам относится гипотермия мозга (Clasen R.A. с соавт., 1969; Simeone с соавт., 1980).

Некоторые авторы возражают против применения антигипоксантов в остром периоде инсульта по тем соображениям, что они могут вызвать кардиореспираторные осложнения (Виленский Б.С., Аносов Н.Н., 1980). Возможность широкого применения многих средств из арсенала «церебральной защиты» ограничена не только в связи с большим риском осложнений, но и необходимостью использования специальной аппаратуры и подготовленного медицинского персонала, отсутствием объективных нейрофизиологических критериев для определения показаний и контроля эффективности действия терапии указанного типа. Возможность существования таких критериев, отражающих различные состояния связи «функция-метаболизм», особенности компенсации нарушений кровотока и метаболизма подтверждается О.Ю. Ерохиным (1984). Вместе с тем, имеются указания на несомненную перспективность дальнейших исследований в этом направлении [1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 13; 14; 15].

В связи с этим приобретают несомненную актуальность выявление и широкое клиническое применение эффективных и более доступных средств защиты мозговой ткани. Привлекает внимание клиническая апробация анксиолитиков, производных 3-оксипиридинов и производных 1,4-бензодиазепинов. К их числу принадлежат мексидол и феназепам. В отечественной и зарубежной литературе опыт применения Ф. и М. не описан.

В процессе клинического изучения Ф. и М. мы расширили рамки применения этих препаратов. Нами выдвинуто предположение, что Ф. и М. могут оказаться достаточно эффективными в терапии инсульта вследствие ингибирования энергетического метаболизма, уменьшения свободнорадикального окисления и стабилизации нейрональных мембран. Предположение выдвинуто на основании анализа результатов экспериментальных исследований НИИФ АМН СССР (Воронина Т.А., 1986).

Основу исследования составил клинико-лабораторный анализ 403 исследований 169 случаев ОНМК (в острой фазе инсульта) и экспериментальное исследование эффекта Ф. и М. на различных моделях гипоксического поражения нервной системы.

Работа выполнялась в два этапа. На первом — ставилась задача экспериментального антигипоксического эффекта; на втором — изучение эффективности и разработка методики применения современных антигипоксантов в интенсивной терапии церебрального инсульта. В целях комплексного статистического анализа использовался микрокомпьютер Multiteck 900 (IBM PC/XT), позволяющий в диалоговом режиме управлять хранением, логической трансформацией и статистическим анализом данных клинического и экспериментального обследования больных с церебральным инсультом.

На различных моделях экспериментальной гипоксии нами была показана большая устойчивость к ней животных, леченных М. и Ф., по сравнению с группой, которая в условиях гипоксии исследуемых препаратов не получала.

При введении Ф. экспериментальным животным в дозе 5 мг/кг отмечено увеличение времени их жизни на 66%. Применение М. в дозе 50 мг/кг увеличивало продолжительность жизни на 31,5%, в сравнении с контрольной группой животных.

Экспериментальное изучение на модели гипоксии позволило первоначально выдвинуть теоретическое положение об эффективности нейрональной защиты анксиолитиками при церебральном инсульте. Свидетельство о положительном влиянии Ф. и М. на повышение резистентности к гипоксии послужило основанием для клинического изучения их в первые часы церебрального инсульта. Обращает на себя внимание тот факт, что эксперимент- это наиболее доступный путь для понимания отдельных патогенетических звеньев инсульта. Вместе с тем, не представляется возможным полностью перенести полученные экспериментальные данные на патологию человека.

На втором этапе исследования, в условиях реанимационного и двух неврологических отделений клиники неврологии лечебного факультета 2 МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова, расположенной на базе 1 Градской клинической больницы г. Москвы, нами проведено безвыборочное исследование по изучению клинической эффективности Ф. и М. в интенсивной терапии инсульта.

Необходимость объективного представления клинической оценки действия препарата требовала особого внимания у формализованной оценке характера и тяжести клинических проявлений мозгового инсульта. С этой целью использовалась специально разработанная карта истории болезни с большим объемом информации, позволяющая фиксировать динамику заболевания, проводить сравнительный анализ.

Эффективность проводимой терапии на 1, 3, и 21 сутки инсульта определялась по клиническим и лабораторным данным, представляющим динамику степени угнетения сознания (Боголепов Н.К., 1962), а также клиническим данным, объединенным в унифицированные клинические шкалы, известные как шкалы Мэтью, Глазго-Питсбург, Л.Г. Столяровой, индекс АДL, показатели мониторинга электрической активности головного мозга методом компрессированного анализа электроэнцефалографии и данным ультразвуковой допплерографии магистральных отделов церебральных артерий.

Исследованы 3 группы больных: 1 группа — получавшие комплексную терапию церебрального инсульта, без включения в нее исследуемых препаратов, — 52 больных; 2 группа — получавшие в составе интенсивной терапии инъекции мексидола — 79 больных; 3 группа — получавшие в составе интенсивной терапии инъекции феназепама — 38 больных.

В анализируемые и контрольную группы включены больные с ишемическим (79,9%) и геморрагическим (20,1%) характером процесса, располагавшемся в зоне кровоснабжения внутренней сонной артерии и вертебробазилярной системе.

В состоянии средней степени тяжести поступили 46 больных. У них имелась четко выраженная очаговая неврологическая симптоматика, соответствующая локализации первичного очага поражения, отсутствовали нарушения сознания.

В тяжелом состоянии поступили 95 больных. Очаговая неврологическая симптоматика, характеризующая обширность первичного очага поражения, сочеталась с нарушением сознания различной степени выраженности (от состояния оглушения до глубокого сопора), вторичными очаговыми симптомами дислокации мозгового ствола. Нарушения витальных функций отсутствовали или были выражены незначительно. Во всех наблюдениях развитие заболевания было острым, нарушения сознания до уровня сонливости-сопора развивались в течение нескольких часов от начала инсульта.

В крайне тяжелом состоянии поступило 28 больных. Ведущим признаком в клинической картине было их коматозное состояние с первых часов инсульта. Очаговая неврологическая симптоматика, соответствовавшая первичной локализации поражения, с развитием комы маскировалась симптомами рострокаудальной дисфункции, сопровождалась нарушением витальных функций.

В клиническом изучении исследуемых препаратов в составе интенсивной терапии первоначальным ориентиром для выбора дозы служили рекомендации Фармакологического комитета МЗ СССР. Впоследствии доза, длительность и способ введения уточнялись индивидуально, по данным клинического и нейрофизиологического обследования, но не выходили за высшие суточные дозы, определенные экспериментально. Критериями при этом служили: 1) динамика изменения параметров дыхания, пульса и АД на фоне действия исследуемых препаратов; 2) динамика изменения уровня нарушения сознания и двигательных расстройств, а также другие изменения в неврологическом статусе; 3) данные лабораторных методов исследования (ЭЭГ, КСА ЭЭГ, УЗДГ и др.). Ведущим из инструментальных методов исследования являлся КСА ЭЭГ, позволяющий наблюдать в монитором режиме в течение длительного времени за электрической активностью головного мозга, иметь представления об активности метаболических процессов в нем, объективно определять тяжесть состояния больного, степень поражения мозга, проводить контроль эффективности лечения медикаментозными средствами.

Анксиолитики вводились с первых часов поступления больного в клинику внутривенно струйно, внутривенно капельно или внутримышечно, в разовой дозе от 1 до 3 мг, т. е. 1-3 мл 0,1% раствора Ф. и от 50 до 400 мг, т. е. 2-8 мл 5% раствора М.

Непосредственная реакция на внутривенное и внутримышечное введение Ф. у больных была однотипной: большая часть больных засыпала (в одном случае возникла парадоксальная реакция психомоторного возбуждения). На фоне введения препарата уменьшалась частота дыхательных движений, частота сердечных сокращений, снижалось систолическое АД на 10 ± 5 мм.рт.ст. При исходной брадикардии и низком АД, феназепам не вызывал снижения частоты сердечных сокращений и АД. Препарат иногда оказывал некоторое регулирующее влияние на нарушенные внешние параметры дыхания, например, при нарушении его по типу Чейн-Стокса.

При применении М. непосредственной реакции на парентеральное введение (сон, возбуждение, кардиореспираторная депрессия) не получено. Некоторые обследуемые отмечали легкую сонливость.

Результаты проведенных исследований показали, что Ф. и М. не оказывали регистрируемого отрицательного влияния на функции жизненно важных органов, они также не имели и местнораздражающего эффекта.

Оценка эффективности проводимого лечения в клинических условиях является довольно сложной задачей из-за того, что лечение в той или иной степени остается комплексным, применяются препараты различной направленности действия, причем не всегда может быть ясен механизм их взаимодействия. Кроме того, имеют значение особенности фармакокинетики и фармакодинамики, которые определяют выбор доз. Это — скорость всасывания, терапевтическая концентрация, а также длительность и значение наибольшей концентрации в плазме крови, период «полужизни» (Карлов В.А., 1987) препарата. При повторном введении эффективность препаратов может снижаться; результат применения может зависеть от функционального состояния мозга. Поэтому клиническая оценка их эффективности в определенной степени условна. Однако сопоставления экспериментальных данных с результатами клинических наблюдений дают возможность считать результаты, полученные в клинике достоверными.

В своей работе особое внимание мы уделяли способам фиксации, формализованным оценкам тяжести клинических проявлений мозгового инсульта, унифицированному описанию неврологического статуса, что определялось полиморфностью симптоматики, необходимостью получения возможности для сопоставления различных групп больных и объективной оценки эффекта действия препарата.

Проведенные исследования показали, что довольно тонким показателем эффективности применения антигипоксантов в терапии мозгового инсульта в остром его периоде является динамика нарушения сознания. Однако, формализованная оценка, полученная по шкале Глазго-Питсбург, включающая оценку не только непосредственно сознания, но и симптомов очагового поражения ствола, оказалась недостаточно чувствительной. Большей информативностью обладала схема оценки состояния сознания Н.К. Боголепова (1962). Так, например, отсутствие регресса нарушения сознания к концу третьих суток инсульта указывало на сложность восстановления неврологического дефекта, а сохранение коматозного состояния больше трех суток во всех случаях являлось предвестником неэффективности проводимой терапии и приближающегося летального исхода.

Отчетливой динамике, под влиянием М. и Ф., была подвержена выраженность неврологического дефицита, определяемого путем формализованной оценки по шкале Мэтью, Л.Г. Столяровой, индексу АДL.

Наиболее информативной оказалась шкала Мэтью, что объяснимо с позиции сочетания в ней симптомов как общемозговых, так и очаговых, наделенных соответствующей балльной оценкой. Вместе с тем, низкое цифровое значение малоинформативных показателей определяло взаимность регресса неврологического дефицита с нарастанием балльной оценки. Наименьшую балльную оценку восстановления получили больные контрольной группы, наибольший эффект в группе с применением Ф. Однако в общей группе больных статистически достоверных различий нет. Они появляются только после разделения больных по степени тяжести. Статистически достоверная разница определяется у больных 2 группы, поступивших в тяжелом состоянии. Статистически достоверная разница также отмечается у больных 3 группы, поступивших в состоянии средней степени тяжести.

Достаточно информативным был индекс АДL, указавший на статистически достоверное нарастание регресса двигательных расстройств в группе больных средней степени тяжести на фоне применения феназепама. Индекс АДL указал и на статистически достоверный регресс неврологического дефицита у больных 2 группы, поступивших в тяжелом состоянии, в сравнении с контролем. Однако равноценность балльной оценки различных по своему удельному весу показателей несколько уравнивала конечные результаты. Следует подчеркнуть, что, при отсутствии статистической достоверности, в основных группах они были выше контрольных.

В большинстве применяемых шкал учитывается одновременно, оценка одним баллом, два в значительной степени разных параметра. Как указывает Л.Н. Столярова (1982), из неврологической практики известно, что степень нарушения двигательных функций далеко не всегда находится в соответствии со степенью нарушения более сложных функций: ходьбы, бытовых и трудовых навыков. Восстановление последних в значительной степени определяется активностью больных, изменениями психики. Шкала Л.Г. Столяровой создана на основании анализа и переосмысления индекса АДL и раздельно показывает степень нарушения первичных двигательных функций, ходьбы и социально-бытовых навыков. Вместе с тем выражение очаговой неврологической симптоматики в цифрах облегчило не только простоту унификации оценок эффективности изучаемых лекарственных средств, но и статистическую обработку большого массива данных. Анализ полученных результатов показывает разницу между группами больных, обследованных в первые, третьи и двадцать первые сутки инсульта. Эта разница статистически достоверна или приближается к ней. Статистически достоверна разница коэффициента эффективности у больных 3 группы, поступивших в состоянии средней степени тяжести, по отношению к контрольной группе, определяется по всем трем показателям: степень нарушения движений, степень нарушения навыков ходьбы, степень изменения бытовых и трудовых навыков. Достоверной разницы между крайне тяжелыми больными 1, 2 и 3 групп, по шкале Л.Г. Столяровой, нет.

Перевод математических оценок на клинико-неврологические можно определить следующим образом. В неврологическом статусе основных групп отмечалась наклонность к более быстрому восстановлению двигательных функций на фоне регресса очаговой симптоматики, общемозговых явлений в случае применения изучаемых антигипоксантов. У большинства больных основных и контрольной групп наибольшая тяжесть состояния отмечалась в первые три дня, затем наступает период относительного улучшения, который у больных 1 группы характеризуется некоторой стабилизацией очаговых симптомов, а у больных 2 и 3 группы — уменьшением их; при этом темп восстановления нарушенных функций варьируется. У больных, поступивших в клинику в состоянии средней степени тяжести, восстановление функций протекает быстрее, чем у больных, поступивших в тяжелом состоянии, регресс неврологического дефицита возникает не раньше окончания первой недели, а у больных, поступивших в крайне тяжёлом состоянии, в случае благоприятного исхода, — через 2-3 недели. Первоначально выравниваются нарушения общей гемодинамики. Общемозговые явления полностью исчезают через 5-12 дней.

Анализ терапевтического действия феназепама и мексидола на различные клинические синдромы устанавливает, что его эффективность также различна. Положительный эффект при психопатологической симптоматике наблюдается у феназепама, в меньшей степени — у мексидола. У большинства больных при лечении феназепамом и мексидолом гораздо быстрее уменьшалась степень выраженности цефалгического синдрома. Особо важным является наличие у феназепама и мексидола вегетостабилизирующего действия, особенно по отношению к симпатадреналовым сдвигам в структуре тяжелых форм инсульта. Наряду с психотропным и вегетотропным действием анксиолитики в наших наблюдениях вызывали целый ряд эффектов, имеющих самостоятельное значение и придающих своеобразие их спектру действия. Это прежде всего антипароксизмальное, в частности противосудорожное. Оно наиболее значительно у феназепама. Умеренное гипотензивное антиаритмическое действие дополняло эффект действия препаратов. Практически значимым была способность анксиолитиков повышать порог болевой чувствительности.

Наши наблюдения еще раз подтвердили известные ранее данные, указывающие, что характер динамики очаговой и общемозговой симптоматики в острейшей фазе инсульта не всегда позволяет получить четкую клиническую информацию, необходимую для выработки обоснованной терапевтической тактики, прогноза течения и исхода инсульта. Существует противоречие между ограниченными реальными возможностями диагностики и прогноза клинического течения инсульта, с одной стороны, и тем обстоятельством, что именно в этой острейшей фазе заболевания имеются максимально благоприятные условия для компенсации и предупреждения необратимых поражений ткани мозга, с другой. В связи с этим возникла необходимость обратиться к мониторным методам исследования, способным в максимальной степени отражать динамику общемозговой и симптоматики.

Клиническая ЭЭГ в остром периоде инсульта определялась главным образом размерами и глубиной расположения очагов, остротой из развития, а изменения биопотенциалов мозга в целом выражались в дезорганизации альфа-ритма, появлении тета- и дельта волн, острых волн, пароксизмальной активности и нарушений функциональной реактивности мозга. ЭЭГ при введении Ф. и М. достоверно не изменялась. Как метод, она обладала рядом существенных недостатков, ограничивающих ее возможности при длительном мониторинге. На ЭЭГ достаточно часто регистрировалась субклиническая судорожная активность, которая вне терапии феназепамом или мексидолом могла полностью реализоваться.

При проведен. КСА ЭЭГ в группе больных с применением мексидола в большинстве наблюдений через 0,5-1 час после введения препарата можно было отметить увеличен е суммарной мощности спектра за счет кратковременного нарастания выраженности альфа- и бета- диапазонов. Также происходили стабилизация и увеличение доминирующего пика длительностью до 3 часов, после чего следовало восстановление исходной спектрограммы.

Оценка действия феназепама и мексидола проводилась и по результатам ультразвуковой допплерографии, позволяющей объективно судить о церебральных гемодинамических сдвигах до и после применения препарата. Регистрация объемного кровотока в экстракраниальных отделах магистральных артерий головы показала его увеличение на 22,5 ± 1,5% после внутривенного струйного введения 4 мл 5% раствора мексидола. Увеличение кровотока регистрировалось в течение 6 часов после введения препарата. Не исключено, однако, что нарушение ауторегуляции мозгового кровотока, по крайне мере в регионе поражения, сопровождается развитием ареактивности сосудов к фармакологическому воздействию. Ряд клинических и экспериментальных исследований, выполненных одновременно и независимо от нашей работы, представленных в Фармкомкомитет МЗ СССР, также отмечают увеличение линейного кровотока в магистральных артериях головы под влиянием Ф. Наш опыт подтверждает эти данные, вместе с тем объективизирует их регистрацией увеличения не только линейного, но и объемного кровотока.

При сравнительном анализе пребывания больных в стационаре в основных и контрольной группах больных с благоприятным исходом обращал на себя внимание тот факт, что койко-день в 1-й группе был максимальным — 45,2 ± 4,0. В то же время в основных группах был значительно ниже (во 2 гр. — 38,2 ± 2,7, в 3 гр. — 41,3 ± 3,51).

Продолжительность пребывания в стационаре больных, впоследствии умерших, составила: в 1 гр. — 7,34 ± 2,51 дня; во 2 гр. — 12,3 ± 4,9 дня; в 3 гр. — 9,28 ± 2,12 дня. Заслуживает внимания факт увеличения продолжительности жизни больных с ремитирующим и прогрессирующим течением заболевания, окончившегося летально.

Летальность в 1 группе составила 52,5%, во 2 — 31,5%, в 3 — 45%. Статистически достоверное снижение ее обнаружено во 2 группе по отношению к контролю (р<0,05). Вместе с тем, даже тенденция в снижении летальности больных 3 группы имеет немаловажное значение.

Таким образом, экспериментально полученный факт увеличения продолжительности жизни в условиях гипоксии на фоне применения Ф. и М. подтверждается нашими исследованиями и в клинических условиях.

Следует подчеркнуть, что положительная клиническая динамика и улучшение лабораторных данных были характерны не для всех исследуемых больных. Максимальный эффект использования феназепама и мексидола определяется у следующих клинических групп: больные церебральным ишемическим инсультом полушарной локализации при уровне сознания (на момент поступления) от ясного до легкого сопора, если ведущий неврологический дефицит представлен парезом конечностей; больные церебральным ишемическим инсультом с локализацией первичного очага в мозговом стволе при уровне сознания (на момент поступления) от ясного до оглушения, если ведущий неврологический дефицит представлен бульбарным синдромом; больные с субарахноидальными кровоизлияниями при уровне сознания (на момент поступления) от ясного до глубокого сопора, при наличии менингиального синдрома без выраженной очаговой симптоматики.

Преимущественное положительное воздействие антигипоксантов на больных с полушарными инсульта и по сравнению с их воздействием на больных со стволовым инсультом можно объяснить тем, что структуры мозгового ствола более устойчивые к гипоксии, более резистентны и к действию антигипоксантов.

Отсутствие эффекта от применения изучаемых препаратов всегда можно было объяснить. Трудности лечения ОНМК обусловлены сложностью и многообразием патогенетических механизмов заболевания. Восстановление нарушенных функций определялось в большинстве случаев сочетанием факторов:

  1. Характером процесса, на фоне которого развилось ОНМК. Наименее благоприятно он протекал на фоне гипертонической болезни, нарушений сердечного ритма. Более доброкачественно — на фоне атеросклероза.
  2. Характером ОНМК наименее благоприятно протекали геморрагические инсульты.
  3. Локализацией очага повреждения, его величиной, скоростью развития. Более благоприятно протекали органические процессы субтенториальной локализации.
  4. Первичностью процесса или его повторением, наличием осложнений инсульта.
  5. Возрастом больных. Наибольшее восстановление нарушенных функций у больных в возрасте от 40-60 лет.

Одной из основных задач разработке рационального индивидуального режима терапии признается анализ зависимости между степенью эффективности лечения и дозой препарата. Дозировка препаратов определяется остротой клинических проявлений инсульта, их динамикой. По клиническим данным и результатам дополнительных методов исследования, наиболее эффективной разовой дозой мексидола является 200-300 мг (4-6 мл 5% раствора), суточной — 600-900 мг (12-18 мл 5% раствора) при длительности курса 7-10 дней. Оптимальная доза феназепама: разовая — 1,5-2 мг, суточная — 4,5-6 мг. Длительность курса — 3-5 дней. Введение препаратов возможно внутривенно струйно или капельно, внутримышечно по 1-4 раза в день. Применение феназепама и мексидола в одной и той же разовой и суточной дозе приводит к установлению концентрации препарата в крови (плазме) на постоянном стационарном уровне. Феназепам и мексидол совместимы с лекарственными препаратами, наиболее часто употребляемыми при лечении церебрального инсульта, обладают существенным потенцирующим эффектом по отношению к барбитуратам, нейролептикам, транквилизаторам, аналгетикам.

По нашим данным, прямые показания к применению мексидола в комплексном лечении ОНМК — острейшая фаза инсульта, вегетативные расстройства, эпилептический синдром, острый инфаркт миокарда у больных инсультом, нарушение сердечного ритма, тромбэмболические осложнения и др.

Для применения феназепама определены следующие показания: острейшая фаза инсульта, психомоторное возбуждение, эпилептический синдром, гипертонический криз, отек легких, вегетативные расстройства, премедикация перед анестезиологическими пособиями.

Ограничение для применения этих препаратов — глубокие стадии коматозных состояний на фоне церебрального инсульта, артериальная гипотония.

Наше исследование подтверждает существующее мнение о наибольшем эффекте введения антигипоксантов в первые минуты и часы инсульта, что уменьшает зону очага поражения с последующим большим регрессом двигательных расстройств. При позднем применении препаратов, даже в увеличенной дозе, невозможно приостановить уже запущенный механизм альтерации нейронов, эффект применения Ф. и М. существенно уменьшается.

Эффективность проводимого лечения феназепамом и мексидолом повышается в условиях электрофизиологического контроля состояния функциональной активности мозга, в частности, методом мониторинга КСА ЭЭГ. Это позволяет, исходя из результатов фонового исследования, прогнозировать характер и выраженность возможного эффекта, оценить его длительность и при необходимости корректировать дозу и темп введения.

Показание для прекращения введения феназепама — стабилизация клинических проявлений заболевания более 24 часов, восстановление сознания или устойчивый регресс его нарушений, купирование психомоторного возбуждения, отсутствие клинико-электроэнцефалографических проявлений судорожной активности, окончание трехдневного курса лечения.

Возвращаясь к данным, которые послужили основанием для изучения эффективности феназепама и мексидола в интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта, следует указать, что предположение об антигипоксическом эффекте имеет как экспериментальное, так и клиническое подтверждение.

Преимущество феназепама и мексидола перед барбитуратами в том, что они не вызывают выраженной кардиореспираторной депрессии. Однако существенных преимуществ в динамике неврологического статуса, в сравнении с гексеналом, тиопенталом натрия и ГОМК, не выявлено. Феназепам и мексидол могут назначаться больным группы повышенного риска по отношению к барбитуратам. Они существенно потенцируют антигипоксический и другие эффекты гексенала, тиопентала натрия, оксибутирата натрия.

Отчетливых побочных явлений, явлений привыкания к ним и синдрома «отмены» установлено не было.

У одной больной, имевшей в анамнезе аллергические реакции на препараты группы В, после внутримышечного введения мексидола в дозе 4 мл 5% раствора появились боли в пояснице, общее недомогание, что было расценено как аллергическая реакция. В последствии этой больной и другим пациентам с аллергической непереносимостью витамина группы В, препарат не вводился.

У одной больной введение 1 мл 0,1% раствора феназепама вызвало парадоксальную реакцию психомоторного возбуждения.

Положительным считался седативный, аналгезирующий эффект феназепама для контролируемой иммобилизации больного, важной для проведения лечебных процедур и манипуляций.

У некоторых больных в состоянии глубокого медикаментозного сна наблюдались нарушения внешнего дыхания из-за западания нижней челюсти и корня языка, обтурация дыхательных путей из-за мышечной релаксации, в том числе мышц глотки, гортани и нижней челюсти. Достаточным мероприятием доя купирования или предотвращения таких осложнений были применение воздуховода или положение больного на боку.

При использовании 0,1% раствора феназепама и 5% раствора мексидола в указанных дозах и указанными способами введения строгих противопоказаний, кроме индивидуальной непереносимости и наличия аллергических реакций к витаминам группы В, не выявлено.

Необоснованно было бы утверждать, что включение одного лекарственного препарата существенно изменяет клиническое течение инсульта. Можно также предположить наличие у исследуемых препаратов побочных и дополнительных эффектов, которые не определены в настоящей работе ввиду клинического наблюдения только за больными в остром периоде церебрального инсульта. На основании представленных материалов можно сделать вывод, что пока еще нет надежных препаратов, существенно и на длительный срок смягчающих влияние гипоксии наиболее предпочтительными антигипоксическими средствами в настоящее время являются препарата, влияющие на ГАМК-бензодиазепиновый комплекс.

Безусловно, дальнейшее изучение оксипиридинов и бензодиазепинов, осуществлённое не только в прикладных, но и фундаментальных исследованиях, приведет к более полному пониманию механизмов инсульта.

Перспективными направлениями исследований, которые вытекают из установленных в работе фактов, представляются клиническое изучение использования феназепама и мексидола при иных формах неврологической патологии, применение других производных оксипиридинов и бензодиазепинов в комплексном лечении церебральных инсультов. В связи с этим возникает необходимость разработки методологических проблем экспериментального изучения антигипоксического действия, методов клинического изучения, позволяющих проводить сравнительные исследования этих препаратов.

Результаты работы дают основание подтвердить патогенетическую оправданность применения антигипоксантов в лечении острейшей фазы церебрального инсульта.

Общим итогом комплексного клинико-экспериментального исследования явилось определение эффективности включения феназепама и мексидола в интенсивную терапию острого периода инсульта.

В заключение укажем:

  1. Комплексное клиническое и лабораторное обследование 169 больных в острейшей фазе ишемического и геморрагического инсульта выявило различную степень выраженности общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, что определило индивидуальную тактику интенсивной терапии.
  2. Клиническое исследование в сочетании с данными компрессированного спектрального анализа электроэнцефалограмм установило значение гипоксического процесса в патогенезе ишемического и геморрагического инсульта, который подтвердил важную роль противогипоксических средств в комплексной терапии больных с мозговым инсультом.
  3. Экспериментальное исследование уточнило особенности действия анксиолитиков-антигипоксантов и обосновало целесообразность их применения при мозговом инсульте. Защитный эффект препаратов проявляется в увеличении продолжительности жизни животных на различных моделях гипоксии, меньшей выраженности структурного повреждения мозга.
  4. Терапевтический эффект при использовании феназепама отмечался у больных с ишемическим и геморрагическим инсультом. Феназепам оказывает преимущественное влияние при церебральных инсультах, сопровождающихся эпилептическим и цефалгическим синдромами, психомоторным возбуждением, артериальной гипертонией, вегетативными нарушениями, уменьшая остроту клинических проявлений заболевания. Оптимальная разовая доза препарата при парентеральном его введении — 0,02мг/кг; кратность введения в остром периоде — 2-3 раза в сутки. Феназепам потенцирует действие барбитуратов, аналгетиков, гипотензивных препаратов.
  5. Положительный эффект мексидола, заключающийся в ускорении регресса нарушения сознания и двигательных расстройств, сокращении сроков пребывания больных в стационаре, отмечен при ишемическом характере процесса. Применение мексидола у больных с геморрагическим инсультом не имеет достоверных различий с контрольной группой. Оптимальная разовая доза препарата при внутривенном введении — 2,5 мг/кг; кратность введения — 3-4 раза в первые трое суток, затем 2 раза в сутки. Мексидол по эффективности действия уступает феназепаму.
  6. Под воздействием анксиолитиков-антигипоксантов наблюдается изменение электрической активности мозга, по данным компрессированного спектрального анализа электроэнцефалограмм; увеличение мощности спектра в альфа- и бета-диапазонах с последующим уменьшением выраженности пароксизмальных изменений мониторной спектрограммы. При проведении ультразвуковой допплерографии магистральных артерий головы отмечается увеличение линейного и объемного кровотока на фоне применения анксиолитиков. Нейрофизиологическое и ультразвуковое исследования позволяют оценить состояние больных в динамике, проводить контроль эффективности терапии.
  7. Комплексное клинико-лабораторное исследование определило эффективность включения феназепама и мексидола в интенсивную терапию острого периода церебрального инсульта. Побочных явлений, местнораздражающего действия и синдрома «отмены» установлено не было. Применение анксиолитиков-антигипоксантов приводит к снижению летальности, ускоряет сроки восстановления неврологических расстройств при мозговом инсульте.

Итак, в практической деятельности врача-невролога могут быть использованы анксиолитики феназепам и мексидол для лечения больных с ишемическим и геморрагическим инсультами.

Показанием к включению анксиолитиков в комплекс интенсивной терапии служит острейшая фаза церебрального инсульта с преимущественной локализацией в полушариях. Максимальный эффект применения анксиолитиков наиболее выражен в первые 12 часов от начала развития инсульта. В первые дни ОНМК основным путем введения препарата должен быть парентеральный.

Анксиолитики совместимы с лекарственными препаратами, наиболее часто употребляемыми при лечении церебрального инсульта. Они обладают существенным потенцирующим действием по отношению к барбитуратам, аналгетикам, гипотензивным препаратам.

При глубоком медикаментозном сне в ряде случаев может возникнуть нарушение внешнего дыхания из-за обтурации дыхательных путей, вызванной западанием языка, релаксацией мышц глотки, гортани. Для купирования или предотвращения таких осложнений необходимо применение воздуховода, положение больного на боку.

Ограничение для применения феназепама и мексидола — выраженная артериальная гипотензия» [16].

Сегодня, спустя тридцать лет после начала нашего исследования, очевидно, что Заключение, подготовленное в 1989 году, подтверждено многолетней практикой применения этих препаратов в последующие годы.

Список литературы

  1. Авруцкий Г.Я., Воронина Т.А. Психофармакологические средства // Клиническая фармакология. М., 1978. С. 96–125.
  2. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Изучение противоинсультного действия фенотропила на модели геморрагического инсульта (интрацеребральная гематома) у крыс // Нервные болезни. 2006. № 1. С. 37–42.
  3. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Спектр фармакологических эффектов фенотропила // Международный неврологический журнал. 2006. № 5. С. 9096.
  4. Вальдман А.В., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. и др. Влияние 3-оксипиридинов на центральную нервную систему // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1985. № 1. С. 60–62.
  5. Вихлюев Ю.И., Воронина Т.А. Фармакология феназепама // Новые лекарственные препараты. М., 1978. № 3. С. 2-6.
  6. Воронина Т.А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Фарматека. 2009. № 6. С. 35–39.
  7. Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. Т. 112. № 12. С. 86–90.
  8. Воронина Т.А. Роль гипоксии в развитии инсульта и судорожных состояний. Антигипоксанты // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2016. Т. 14. № 1. С. 63–79.
  9. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Смирнов Л.Д. и др. Геропсихотропные свойства антиоксиданта из класса 3-оксипиридина в эксперименте // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1986. № 8. С. 307-310.
  10. Воронина Т.А., Крапивин С.В. Новые аспекты нейрофизиологического механизма действия ноотропных препаратов // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1986. № 12. С. 721-724.
  11. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Алиев А.И. и др. Зависимость между химическим строением и противосудорожной активностью производных 3-оксипиридина // Фарм. токс. 1986. № 6. С. 27-31.
  12. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Тилекеева У.М. и др. Роль ГАМК-бензодиазепин-рецепторного комплекса в реализации анксиолитического действия 3-оксипиридинов – новых транквилизаторов небензодиазепиновой структуры // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1986. № 5. С. 571-573.
  13. Разживина В.А., Воронина Т.А., Молодавкин Г.М., Оганесян Е.А., Балабаньян В.Ю., Аляутдин Р.Н. Изучение эффектов феназепама, включенного в наночастицы // Фармация. 2008. № 8. С. 41–43.
  14. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. Феназепам: 25 лет в медицинской практике. М.: Наука, 2007. 384 с.
  15. Яснецов В.В., Воронина Т.А. Исследование противогипоксических и антиамнестических свойств мексидола и семакса // Экспериментальная и клиническая фармакология // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. Т. 73. № 4. С. 2–7.
  16. Спасенников Б.А. Применение анксиолитиков-антигипоксантов в интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / 2-й Московский государственный медицинский институт им. Н.И. Пирогова. Москва, 1989. 20 с.