Введение
Желатино-глицериновые основы (ЖГО) применяются для изготовления мягких лекарственных форм, таких как гели, защитные мази, кожные клеи, пленки. Указанные основы в соответствии с существующей классификацией основ для мягких лекарственных форм относятся к классу гидрофильных основ, поскольку компоненты смешиваются с водой в любых соотношениях. В классе гидрофильных основ ЖГО являются представителями натуральных основ белковой природы [2, 3, 6].
ЖГО могут содержать от 1% до 3% желатина, до 30% глицерина и 70-80% воды очищенной. Количество желатина определяет плотность и структурно-механические свойства основы. Количество глицерина определяет мягкость основы и быстроту ее высыхания. Природа компонентов определяет достоинства и недостатки ЖГО. К достоинствам относятся доступность и относительно низкая стоимость компонентов, технологическая простота приготовления основы, способность оказывать водоотнимающее действие и смешиваться с секретом слизистых оболочек [11]. Следует отметить, что поскольку желатин является продуктом денатурации белка соединительной ткани коллагена, то указанные основы проявляют выраженное сродство к кожным покровам и слизистым оболочкам организма. Недостатки ЖГО: низкая механическая прочность, склонность к микробной контаминации, несовместимость с рядом лекарственных веществ, склонность к высыханию и расслоению. Указанные недостатки определяют, прежде всего, область применения данных основ — защитные мази, кожные клеи, гели, пленки — и недолгий срок хранения получаемых мягких лекарственных форм.
Целью данного исследования являлись биофармацевтические исследования интервалов температур застывания желатино-глицериновых основ и оценка влияния на указанные интервалы температур добавок различных вспомогательных веществ (эмульгаторов, консервантов, витаминов).
Материалы и методы исследования
При выполнении экспериментальных исследований были использованы следующие основоносители и вспомогательные вещества, соответствующие нормативной документации: желатин, глицерин, вода очищенная, нипагин, борная кислота, салициловая кислота, бензоат натрия, эмульгаторы ТВИН-80 и Т-2, аскорбиновая кислота, тиамина гидрохлорид, витамин Е в виде раствора в рафинированном подсолнечном масле.
Определение интервала температур застывания основы проводили, трехкратно получая смесь соответствующего состава и фиксируя температуру начала и конца застывания с точностью ± 0,5оС.
Результаты и их обсуждение
Применение методов фазового анализа для ЖГО сводится к определению интервалов температур размягчения и застывания основы. Дело в том, что структура ЖГО принципиально отличается от структуры гидрофильно-липофильных суппозиторных основ, включающих масло какао, вазелин, ланолин, парафин, пчелиный воск, низкомолекулярный полиэтилен и другие компоненты. Переход раствора, содержащего желатин, в студень или студня в раствор совершается непрерывно в определенном интервале температур. В этом случае не существует температур, подобных температурам кристаллизации или плавления. Если для суппозиторных основ интервалы температур плавления и застывания совпадают, то для ЖГО характерным признаком является как раз несовпадение температурных интервалов плавления и застывания. Из литературных данных [12] известно, что интервал температур плавления смещен относительно интервала температур застывания в сторону более высоких значений, т.е. для ЖГО имеет место гистерезис температур.
Структура ЖГО формируется при набухании белковых молекул желатина и представляет собой студень — структурный каркас из молекул желатина, в полостях которого расположены остальные компоненты основы. Связи между элементами желатинового студня водородные и диполь-дипольные, поэтому каркас данного студня непрочный и легко деформируется и разрушается. Наличие пространственной сетки в студне препятствует перемешиванию компонентов в мягкой лекарственной форме, поэтому высвобождение веществ из структурного каркаса студня и химические реакции в студне идут с небольшой скоростью. В плане высвобождения веществ это обеспечивает пролонгированное действие мягкой лекарственной формы с желатино-глицериновой основой.
Для желатинового студня имеет место явление синерезиса, т.е. самопроизвольное выделение жидкости из объема студня. Это сопровождается уплотнением структурного каркаса и уменьшением объема студня (рис. 1, 2). Такое расслоение желатинового студня является необратимым и делает мягкие лекарственные формы непригодными для использования.
Защитные мази, кожные клеи и гели на ЖГО должны размягчаться при температуре тела человека при нанесении на кожу и слизистые оболочки. В связи с этим интервал температур размягчения/застывания основы выходит на первый план. Для проведения экспериментальных исследований нами была выбрана основа с традиционным составом: желатин — 3%, глицерин — 27%, вода 70%.
В состав мазей входят различные сочетания вспомогательных веществ: эмульгаторов, консервантов, витаминов. Для оценки влияния добавок вспомогательных веществ на интервал температур застывания ЖГО эмульгаторы Т-2 и ТВИН-80 добавляли в нагретую (жидкую) основу и перемешивали. Консерванты (нипагин, борную кислоту, салициловую кислоту, бензоат натрия) и витамины (витамин С, тиамина гидрохлорид) также добавляли в нагретую жидкую основу в виде тонкодисперсных порошков, после чего тщательно перемешивали и добивались полного растворения компонентов. Витамин Е добавляли в виде масляного раствора. Поскольку мазевые основы, как и основы других мягких лекарственных форм, могут содержать вспомогательные вещества в различных пропорциях, для некоторых веществ были проанализированы несколько концентраций. Данные исследований представлены в таблице 1.
Основа + наполнитель | Температура деформации основы, оС |
Чистая желатино-глицериновая основа | 22-46 |
эмульгаторы | |
ЖГО + эмульгатор Т-2 (1%) | 18-40 |
ЖГО + эмульгатор Т-2 (3%) | 18-36 |
ЖГО + эмульгатор ТВИН-80 (1%) | 21-44 |
ЖГО + эмульгатор ТВИН-80 (3%) | 21-43 |
консерванты | |
ЖГО + нипагин (0,1%) | 23-45 |
ЖГО + борная кислота (0,1%) | 22-41 |
ЖГО + салициловая кислота (0,1%) | 23-44 |
ЖГО + бензоат натрия (0,1%) | 23-41 |
витамины | |
ЖГО + витамин С (0,05%) | 23-40 |
ЖГО + витамин С (0,1%) | 24-37 |
ЖГО + тиамина гидрохлорид (1%) | 25-38 |
ЖГО + витамин Е (1%) | 20-33 |
ЖГО + витамин Е (3%) | 20-31 |
Как следует из представленных результатов, характер влияния эмульгаторов на интервал температур застывания ЖГО совпадает с характером влияния веществ данного класса на температуру плавления/кристаллизации суппозиторных основ. Добавки эмульгаторов Т-2 и ТВИН-80 понижают температуру начала застывания ЖГО, причем этот эффект более выражен для эмульгатора Т-2.
Консерванты — нипагин и сорбиновая кислота — практически не оказывают влияния на интервал температур застывания ЖГО. Добавки борной кислоты и бензоата натрия в качестве консервантов понижают температуру начала застывания ЖГО примерно на 5 градусов. При этом нижняя граница интервала температур застывания остается без изменений.
Добавки витаминов — аскорбиновой кислоты и тиамина гидрохлорида — сужают температурный интервал застывания ЖГО за счет сдвига верхней границы застывания в более низкотемпературную область. Витамин Е при введении в ЖГО в виде масляного раствора существенно снижает температуру начала застывания (на 15 градусов) и сужает тем самым температурный интервал застывания.
Данные биофармацевтических исследований желатино-глицериновых мазевых основ позволили соотнести их реакцию на добавки вспомогательных веществ с полученными ранее экспериментальными результатами. Как было показано в [1, 4, 5, 7-10] традиционные липофильные основы мягких лекарственных форм, включающие компоненты природного происхождения (вазелин, масло какао, парафин, пчелиный воск), чувствительны к добавкам витаминов и менее чувствительны к добавкам консервантов. Чувствительность проявляется, как правило, в существенном сдвиге (до 10 градусов) нижней границы интервала температур плавления в сторону более низких значений.
Мазевые ЖГО также более чувствительны к добавкам витаминов. Сдвиг температур застывания ЖГО в более низкотемпературную область является весьма существенным.
Выводы
- Количественно оценено влияние вспомогательных веществ на интервал температур застывания желатино-глицериновых основ мягких лекарственных форм, содержащих 3% желатина. Это позволяет решить частные вопросы фармацевтической технологии, касающиеся совместимости компонентов в мягких лекарственных формах и оценить влияние сочетания компонентов на интервал температур размягчения/застывания и плавления/кристаллизации;
- Обобщено влияние эмульгаторов, консервантов и витаминов на интервал температур размягчения/застывания и плавления/кристаллизации различных основ мягких лекарственных форм. В плане совместимости компонентов и рациональности рецептур мягких лекарственных форм данные биофармацевтические исследования являются очень важными.