Мексидол: 30-летний опыт экспериментального и клинического изучения

№52-2,

медицинские науки

В статье представлено обоснование изучения применения мексидола в интенсивной терапии церебрального инсульта.

Похожие материалы

В 1986 году мы приступили к изучению применения анксиолитиков-антигипоксантов в интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта, а также в комплексной терапии дисциркуляторной энцефалопатии, в лаборатории психофармакологии НИИ Фармакологии АМН СССР (зав. – д.м.н., проф. Т.А. Воронина) и на кафедре неврологии и нейрохирургии лечебного факультета 2-го МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова (зав. – д.м.н., проф. Е.И. Гусев).

Сегодня, спустя тридцать лет экспериментального и клинического применения этих фармакологических средств в терапии цереброваскулярной патологии, мы понимаем правильность выбранного пути. Ранее мы не публиковали материалы, связанные с обоснованием выбора нашего научного исследования. Они приводятся впервые. При этом мы приводим это обоснование в редакции 1986 года:

«Становление и развитие реаниматологии и интенсивной терапии, сложные процессы их дифференциации привели к формированию новой области невропатологии – нейрореанимации (Шмидт Е.В., 1982).

Однако, по мнению ряда авторов, многие организационные, лечебные, деонтологические и юридические вопросы нейрореанимации остаются неизученными. Существуют разные понимания нейрореанимации, её целей и задач, отсутствует дифференциация между. Интенсивной терапией и реанимацией в неврологии. Некоторые авторы возражают против самого термина нейрореанимация, т. к. лечение клинической смерти (Неговский В.А., 1986) занимает не более 0,5% объёма лечебного процесса, проводимого у больных, поступивших в отделение реанимации. К клинической смерти организм часто подходит, истощив все свои физиологические возможности. Поэтому основная задача нейрореаниматологии – не допустить развитие клинической смерти, активно бороться за жизнь больного на более раннем этапе. Реанимационные мероприятия в этом случае представляются обоснованными, поскольку её методы обеспечивают поддержание жизни в критической ситуации. В свою очередь интенсивная терапия неврологических больных – комплекс методов, направленных на предупреждение истощения адаптационных механизмов и наступления терминального состояния, способствующих уменьшению неврологического дефицита.

Методы интенсивной терапии и реанимации при заболеваниях нервной системы имеют существенные отличия от методов, применяемых при патологии внутренних органов. Кардиопульмональное оживление и защита мозга от гипоксии – главные направления в общей реаниматологии. Критические же состояния при заболеваниях нервной истомы возникают на фоне параличей в сочетании с расстройствами чувствительности, нарушения речи, глотания, кашлевого рефлекса, функции тазовых органов. Неврологические расстройства дополняются разнообразной патологией других органов и систем, в патогенезе которой существенное значение имеет нарушение трофической иннервации внутренних органов. Существенное значение имеют защита нейрона от патологического воздействия основного заболевания и предотвращение необратимого неврологического дефицита. Таким образом, главное направление в нейрореаниматологии - совмещение управления метаболическими процессами в нервной системе с кардиопульмональной реанимацией (Попова Л.М., 1983).

В руководствах по общей реаниматологии и интенсивной терапии, появившихся в последние два десятилетия (Дарбинян Т.М., 1974; Неговский В.А., 1977; Бунатян А.А. с соавт., 1984), прикладные и организационные разделы о заболеваниях нервной системы разработаны недостаточно.

Анализ интенсивной терапии в неврологии, в том числе при ОНМК, рассматривается рядом автором (Попова Л.М., 1983; Бурд Г.С., 1983; Norris J.W. с соавт., 1976; Millican C.H., 1979; Kunze K. с соавт., 1979 и др.). Оценка её эффективности противоречива и неоднозначна.

F.B. Kennedy с соавт. (1970) указывает на низкую эффективность интенсивной терапии, некоррегируемый уровень процента летальности в острейшей фазе инсульта. Аналогичные данные представлены в работах R. Carpenter с соавт. (1972).

S.E. Pinter с соавт. (1973) не выявил различий в уровне летальности между больными, пролеченными в реанимационном отделении, и контрольной группой больных из неврологической клиники (всего 162 наблюдения).

C.H. Millikan (1979), рассматривая итого создания специализированного блока для лечения пациентов с цереброваскулярной патологией, отмечает безрезультативность терапии больных, находящихся в крайне тяжёлом состоянии.

В журнале Stroke (1981) Weinfeld на основании анализа 2710 историй болезни опроверг утверждение о наличии широких перспектив лечения коматозных больных на фоне ОНМК. Летальный исход возникал в 94% случаев, а на фоне ясного сознания – в 27%. По данным A.E. Richardson (1968), летальность соответственно составляет 90% и 29%.

Уровень летальности у больных ОНМК, находящихся из-за тяжести состояния в реанимационном отделении, составляет, по данным A.B. Carter (1964), 95%, J. Gerand с соавт. (1968) – 85%, J. Marcardsen (1969) – 99%, K. Kunze с соавт. (1970) – 75,4%.

На целесообразность создания нейрореанимационной службы указывает M. Arbin с соавт. (1980), имея ввиду научную, учебную и демонстрационную работу отделений этого типа; при этом вновь отмечается, что глубина обследования, точность диагностики, методы лечения не снижают летальность больных этой категории, сроки пребывания в стационаре.

При рассмотрении данных литературы обращает на себя внимание то, что изучение эффективности проводимой терапии проводилось по безвыборочной системе в общей группе инсультных больных, вне связи с локализацией и характером процесса. Это в значительной степени снижает информативность полученных данных и их соизмеримость. Интересно также, что регистрируется лишь факт выживания и отсутствует информация о степени социальной и профессиональной адаптации больных (Plum F., Posner G., 1980).

В монографии «Нейрореанимация» Л.М. Поповой (1983) представлены результаты лечения 240 больных с тяжёлыми формами инсульта в реанимационно- респираторном отделении НИИ Неврологии АМН СССР. Проводимая интенсивная терапия с подключением необходимых реанимационных мероприятий, по мнению автора, была низкой, лишь ограниченно снижалось число летальных исходов до 79-84%, а глубокая инвалидность среди выживших составляла 50-80%. Автор делает вывод, что дыхательная недостаточность в больных с ОНМК при разрушении обширной территории мозга, резко выраженной внутричерепной гипертензией, отеком мозга и расстройством метаболических процессов в нем не имеет ведущего значения в летальности. Подчеркивается, что нельзя игнорировать материальную и эмоциональную сторону вопроса, когда непродуманное применение реанимации сопровождается безрезультатной затратой больших материальных средств и сил медицинского персонала реанимационной службы. М.Н. Петров с соавт. (1976) отмечает, что остро развивающиеся коматозные состояния у больных с церебральными инсультами являются, как правило, следствием несовместимых с жизнью поражений головного мозга. Тем не менее K. Kunze с соавт. (1979) и Л.М. Попова (1983) при анализе деятельности реанимационного отделения неврологического центра Гессена и реанимационного отделения НИИ Неврологи. АМН СССР подчеркивают, что создание нейрореанимационных отделений организационно оправдано.

По мнению Taylor (1970), интенсивная терапия позволяет снижать процент летальности на 36%, по мнению W.E. Drake с соавт. (1973) – существенно снижается смертность при инфаркте мозга, а количество осложнений уменьшается на 50%.

На существенные преимущества лечения неврологических больных с церебральными инсультами в условиях блоков интенсивной терапии неврологических клин к указывали E.S. Cooper с соавт. (1972), J.M. Oxbury с соавт. (1975).

Сравнивая исходы острых инсультов, R.R. Carpenter (1972) связывает их с повышением квалификации лечащих врачей, что влияет на снижение летальности на 30%.

Б.С. Виленский (1980) указывает на снижение летальности госпитализированных больных с ОНМК в отделение интенсивной терапии на 8%, а в тех случаях, когда больные поступают в стационар в течение первых 12 часов с момента заболевания, летальность снижается на 31%. Позднее (1984) автор рассматривает факторы, влияющие на перспективность лечения при инсульте. Достоверные преимущества интенсивной терапии перед обычными методами получены только при геморрагических инсультах, главным образом, при субарахноидальных кровоизлияниях (37,3% и 76,9%). Зарегистрировано значительное уменьшение частоты летальных исходов при инфарктах субтенториальной локализации (30,8% и 66,6%). У больных при полушарной локализации патологического очага (вне зависимости от типа инсульта) и с резким угнетением сознания преимуществ интенсивной терапии перед обычными методами лечения не выявлено.

Изучение. J.W. Noris с соавт. (1976) 199 случаев острого инсульта у больных, получивших курс лечения в отделении интенсивной терапии, также показало меньшее число осложнений ОНМК, что сопровождалось снижением летальности. Особенно это важно в свете того, что, по данным НИИ Неврологии АМН СССР, висцеральные осложнения являются непосредственной причиной смерти при геморрагических инсультах в 11%, а при ишемическом – в 60% (Викторова Н.Д., Усман В.Б., 1981). А.М. Иерусалимский с соавт. (1977) указывает, что летальность вследствие вторичных осложнений при геморрагическом инсульте составляет 8,3%, а при ишемическом – 89,5%. Курация осложнений инсульта составляет существенный раздел работы врача интенсивной терапии. Среднее пребывание в стационаре больных, прошедших курс интенсивной терапии, уменьшилось на 4 койко-дня при геморрагическом и 5 – при ишемическом инсульте в сравнении с больными из неврологического отделения.

Таким образом, целесообразность создания отделений интенсивной терапии инсульта связана с потенциальной возможностью уменьшения количества осложнений, способных существенно ухудшить течение и прогноз заболевания. Г.А. Акимовым (1982) отмечено снижение летальности в 1,6 раза у больных, пролеченных в блоке интенсивной терапии, по отношению к группе больных неврологического отделения. Одновременно – снижение пребывания больного в стационаре на 18 койко- дней.

Е. Г. Дубенко с соавт. (1984) выявлена наибольшая эффективность интенсивной терапии при ограниченных полушарных инсультах и изолированных бульбарных параличах (анализ 432 случаев ОНМК) и снижение летальности с 20% до 6,6%. При обширных инфарктах мозга интенсивное лечение было малоэффективно и летальность оставалась высокой. А.А. Тикк с соавт. (1984) устанавливает зависимость показателей летальности при ОНМК от своевременности проведения интенсивной терапии в условиях реанимационно-респираторного центра нейрососудистого отделения.

По мнению Л.Г. Ерохиной с соавт. (1981), почти одинаковый процент летальности в неврологических отделениях и отжелениях интенсивной терапии объясняется во многом неверным организационным решением вопросов нейрореанимации. Пути оптимизации использования отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) – определение вариантов ОНМК, при которых интенсивная терапия наиболее эффективна.

Один из самых сложных организационных вопросов, которые нужно решать врачу невропатологу и реаниматологу, – показания для госпитализации в реанимационное отделение либо из отсутствие (Вещагин Ю.А. с соавт., 1988).

На сложность этой проблемы указывал Н.К. Боголепов в методических рекомендациях МЗ РСФСР «Интенсивная терапия при острых нарушениях мозгового кровообращения в реанимационном отделении» (1973). Там же отмечено, что активная терапия в этом периоде возможна до развития стойких, часто необратимых, поражений мозга. Н.К. Боголепов определил средний срок пребывания в реанимационном отделении тремя сутками, в течение которых происходит стабилизация состояния больного. Поставлена под сомнение целесообразность госпитализации в реанимационное отделение больных с тяжёлыми, необратимыми повреждениями мозга, особенно паренхиматозно-вентрикулярными и вентрикулярными кровоизлияниями. На необходимость дифференцированного подхода при определении показаний к проведению реанимационных мероприятий в каждом отдельном случае, особенно у пожилых людей, указывает Л.М. Попова (1978).

В.А. Неговский (1977) также обосновывает возможность отказа от госпитализации больного в реанимационное отделение при полной бесперспективности терапии (паренхиматозно-вентрикулярные кровоизлияния).

Противопоказанием для госпитализации больного с ОНМК в реанимационное отделение является атоническая кома и 4 стадия злокачественных новообразований (Виленский Б.С., 1986). Показания к проведению реанимационных мероприятий в сочетании с интенсивной терапией при ОНМК должны устанавливаться с учётом размеров патологического очага и в соответствии со степенью неврологического дефицита и нозологической формы болезни (Попова Л.М., 1983). Л.М. Попова приводит следующие показания для госпитализации в реанимационное отделение: 1) инфаркт в полушариях; 2) латеральная гематома; 3) инфаркт и кровоизлияние в мозжечок; 4) ограниченный инфаркт в стволе.

Одной из главных задач интенсивной инфузорной терапии в острейшей фазе церебрального инсульта является применение методов, направленных на уменьшение объёма поражённой нервной ткани, уменьшение неврологического дефицита. Раскрытие механизмов ОНМК определило эти пути в лечении. Было, в частности, показано, что независимо от характера инсульта, общей реакцией на локальное поражение мозговой ткани становится повышение внутричерепного давления, а вслед за этим снижение эффективного перфузионного давления артериальной крови, возникновение гипоксии мозга. Гипоксия при церебральном инсульте имеет ряд особенностей: она развивается остро, имеет комбинированный характер и состоит из сочетания регионарного и общего кислородного голодания, усугубляется нарушениями деятельности сердечно-сосудистой системы, развитием легочных осложнений и возникновением нарушений сознания. Гипоксия – одно из ведущих и наиболее трудных для преодоления патогенетических факторов, ведущим к необратимым повреждениям мозговой ткани (Бурд Г.С., 1983).

Все это потребовало уточнения возможностей по фармакологической защите мозга от поражения при неадекватной перфузии путём нормализации нарушенных процессов метаболизма и повышения жизнеспособности нервной ткани в условиях кислородного и энергетического дефицита (Акимов Г.А., 1974).

Разработка антигипоксантов, то есть препаратов, обладающих профилактическим и терапевтическим эффектом нормализации биоэнергетики нейтрона, была начата в 60-е годы на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Виноградов В.М., Урюпов Ю.Ю., 1985). Противогипоксические средства, обладающие разнонаправленным действием на организм, можно условно разделить на две группы: 1) средства, направленные на увеличение доставки кислорода клетке; 2) средства, направленные на сохранение жизнеспособности нейрона при недостатке кислорода, уменьшающие расход энергетических ресурсов (Коростовцева Н.В., 1976).

Наименее изучены лекарственные препараты, не связанные с системами доставки кислорода в ткани, а повышающие устойчивость к гипоксии за счёт снижения общего уровня жизнедеятельности, функциональной активности нервной системы и уменьшения расходов энергии (Вещагин Ю.А. с соавт., 1988). Антигипоксанты не являются этиотропным средством лечения инсульта и не могут являться единственным препаратом, но их вклад в комплексное лечение весьма реален.

Прежде всего к этой группе относятся барбитураты, ГАМК-ергические средства. Ранняя активная терапия этими лекарственными средствами нередко позволят предупредить тяжёлый необратимый неврологический дефицит, способствует улучшению исхода и прогноза заболевания (Ерохин О.Ю., 1984).

Барбитураты рекомендуются рядом авторов (Румянцева С.А., 1984; Ерохин О.Ю., 1986; Smith D.S. с соавт., 1980; Michenfelder, 1973; Nemoto, 1977 и др.). Предполагается, что барбитураты, снижая потребность мозга в кислороде, способствуют его «выживанию» в условиях гипоксии. По мнению Б.С. Виленского (1986), пока не существует единой точки зрения относительно механизма действия барбитуратов, результаты клинико-экспериментальных исследований неоднозначны.

Сделаны попытки применения оксибутирата натрия в интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта. Они основаны на представлении о ГОМК как естественном метаболите мозга (Закусов В.В., 1978). В механизме действия оксибутирата натрия важное значение имеет его вмешательство в обменные процессы центральных нейронов, связанных с передачей нервного возбуждения, нормализацией метаболизма. О.Ш. Самушия (1986) при анализе 128 случаев применения оксибутирата натрия у больных с ишемическим и геморрагическим инсультом указал, что показанием для него в интенсивной инфузорной терапии является тяжелое состояние больных с нарушением сознания.

В общем, об использование барбитуратов и ГОМК высказываются противоречивые взгляды. Эти медикаменты вызывают угнетение сознания и поэтому резко затрудняют наблюдение за состоянием больных. Влияя на функцию печени, барбитураты ослабляют или укорачивают действие вводимых одновременно с ними лекарств. При назначении барбитуратов или ГОМК наблюдаются, в той или иной мере, угнетение дыхания, повышение вязкости крови. Побочное снижение артериального давления (АД) в свою очередь приводит к снижению почечной фильтрации, что абсолютно нежелательно. Обращается внимание на нарушение барбитуратами и ГОМК естественных приспособительно-компенсаторных механизмов, что не всегда целесообразно (Вещагин Ю.А. с соавт., 1988).

С.Б. Буклина (1987) провела анализ клинических данных и результатов нейропсихологического исследования в динамике 129 больных, из которых 55 человек получали лечение пирацетамом. Лучшие результаты были достигнуты при лечении больных с ограниченным очагом корковой локализации. Отмечено: требует осторожности применение препарата у больных с выраженной ишемической болезнью, почти всегда сопутствующей церебральному инсульту. В.А. Неговский (1979) и А.М. Гурвич (1971) возражают против использования пирацетама в острой стадии инсульта.

Таким образом, есть все основания считать, что до уточнения данных о степени эффективности, основных и побочных действиях медикаментов этой группы следует осторожно включать их в инфузионную терапию инсульта.

В связи с эти актуальным становится поиск и апробация новых антигипоксантов, лишенных указанных недостатков. К их числу относятся анксиолитики феназепам и мексидол.

Феназепам (Ф.) – первый отечественный анксиолитик, превосходящий по силе транквилизирующего, снотворного и проивосудорожного действия широкоизвечтные бензодиазепиновые препараты. Феназепам был синтезирован в Одесском физико-химическом институте АН СССР (Богатский А.В. с соавт., 1975; Авруцкий Г.Я., 1978; Вихлюев Ю.И. с соавт., 1978; Воронина Т.А., 1978) и изучен в НИИФ АМН СССР.

Химическое обозначение – 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-ОН. Эмпирическая формула – С15Н10В2CLN2О. Ф. представляет собой белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок. Нерастворим в воде и эфире, мало растворим в 95% спирте, трудно растворим в хлороформе. В 0,1% растворе - прозрачный с желтоватым оттенком. При РН 6,0-7,0 (Машковский М.Д., 1987).

Ф. относится к особой группе психотропных средств – анксиолитикам (синонимы – анксиолитические седатики, транквилизаторы, анксиолитические средства, психорелаксанты, атарактики). Поэтому основные клинические аспекты их психотропных и нейротропных эффектов изучались в психиатрической клинике. При этом было обнаружено разноплановое фармакологическое действие на сердечно-сосудистую, дыхательную систему, желудочно-кишечный тракт, вегетативные функции, что обусловило их широкое применение в условиях терапевтических, анестезиолого-реанимационных и неврологических отделений (Воронина Т.А., 1986; Гарибова Т.Л., 1986; Blackwell, 1977; McCurdy, 1980).

Ф. в таблетированной форме давно разрешён для медицинского применения в СССР. Это один из наиболее сильных анксиолитиков, не уступающих лоразепаму диазепаму, хлордиазепоксиду и др. механизм действия Ф. окончательно не выяснен. Считается, что в его основе лежит взаимодействие с бензодиазепиновыми рецепторами (Воронина Т.А. с соавт., 1978), открытыми H. Mohler в 1978 году, которые обнаружены в большом количестве в лимбической системе, ретикулярной формации, спинном мозге. Закусовым В.В., Островской Р.У. (1981) показано, что Ф. усиливает тормозные эффекты гамма-аминомасляной кислоты за счёт взаимодействия с ГАМК-ергическими системами и, как следствие этого, угнетает адресно- и холинергические системы, изменяя активность норадреналина, 5-окситриптамина, играющих важную роль в регуляции стрессовых реакций (Гусев Е.И. с соавт., 1985). Механизм антигипоксического эффекта Ф. пока неизвестен, но вероятно, он поликомпонентный, включает в себя элиминацию свободных радикалов, усиление ГАМК-опосредованного торможения.

Многочисленными исследованиями с использованием адекватных методов показано, что Ф. обладает следующими основными действиями: транквилизирующим, седативным, протвосудорожным, снотворным и миорелаксирующим (Воронина Т.А. с соавт., 1987). Кроме того, он имеет потенцирующее действие по отношению к общим анестетикам, наркотическим анальгетикам, собственное вегетотропное действие на сосудистую дисфункцию, другие нарушения симпато-адреналовой направленности (Визлюев Ю.И., Воронина Т.А., 1978; Ганьшина Т.С., 1980; Закусов В.В., Островская Р.У., 1981; Откаленко А.К. с соавт., 1987).

Все транквилизаторы оцениваются прежде всего по силе их противотревожного действия. Ф., наряду с лоразепамом, обладает наиболее выраженным анксиолитическим эффектом. При делении транквилизаторов на седатики (лоразепам, хлордиазепоксид) и средства, оказывающие стимулирующее действие (триоксазин, грандаксин), Ф. оказывается в группе седатиков (Райский В.А., 1982).

Изучение влияния 1,4-бензодизепинов на сердечно-сосудистую систему проводилось в ряде исследований, которые привели к противоречивым результатам. На фоне введения регистрировались изменения частоты сердечных сокращений, тахикардия либо брадикардия. Отмечалось также снижение систолического, диастолического и среднего АД (Эниня Г.И., Смелтере Э.С., 1977; Rao с соавт., 1967; Lera с соавт., 1968; Pallini с соавт., 1968; Backer с соавт., 1973; Бунятян А.А. с соавт., 1974).

Экспериментальные исследования действия Ф. на отек головного мозга у экспериментальных животных показало его противоотечное действие в дозе 1 мг/кг, что объясняется способностью препарата уменьшать возбудимость нейронов на разных уровнях ЦНС и торможением метаболических процессов в мозге (Вишневский С.В. с соавт., 1983).

Р.С. Мирзоян с соавт. (1980) описывает уменьшение мозгового кровотокам у экспериментальных животных при введении Ф. внутривенно в дозе 0,05 мг/кг. В.А. Райский (1982), напротив, отмечает благоприятное воздействие Ф. на мозговое кровообращение. Он указывает и на слабый коронарорасширяющий эффект Ф., его антиаритмические свойства.

Наряду с психотропным и вегетотропным действием производные 1,4-бензодиазепина (1,4-БД) обладают противосудорожным действием, наиболее значительным при парентеральном применении. Отсутствие толерантности к Ф. по антиконвульсивному эффекту при его длительном применении выгодно отличает препарат от фенобарбитала. В таблетированной форме Ф. обладает и некоторым антигиперкинетическим действием. Практически значимым является способность Ф. повышать порог болевой чувствительности (Райский В.А., 1982). Ф. даёт значительный лечебный эффект при алкогольной интоксикации, проявляющийся в полной или частичной нормализации ферментных систем, нарушенных введением этанола (Откаленко А.К. с соавт., 1987). 1,4-БД – ферментный индуктор в отношении дифенина, кортикостероидов, антикоагулянтов, ускоряющий их метаболизм.

Побочные эффекты, общие для всех транквилизаторов бензодиазепинового ряда (миорелаксация, атаксия), проявляется у Ф. в незначительной степен и при относительно больших дозах. Иногда возможны дизартрия, диплопия, нистагм. К нежелательным вегетотропным эффектам следует отнести отрицательное инотропное действие на миокард. Примерно у 1% больных возможно развитие парадоксальных реакций на его введение, что связывается с генетически обусловленными особенностями метаболизма у больных. Бензодиазепины могут вызывать в единичных случаях небольшую лейкопению, анемию, диспептические нарушения, головную боль, головокружение, проходящие после отмены препарата.

Так как 1,4-БД – плохо растворимые в воде вещества, для приготовления инъекционных растворов этих лекарств используются неводные и частично водные растворители, содержащие такие стабилизирующие вещества, как полиэтиленгликоль, бензойную кислоту, этиловый спирт. Общим недостатком этих растворителей считается плохая тканевая совместимость, приводящая к частым побочным эффектам (повышение температуры тела, аллергия, флебиты, гемолиз). Этанолсодержащий растворитель, кроме того, неконтролируемо потенцирует фармакологическое действие бензодиазепинов. Раствор Ф. в зарубежных растворителях высоко токсичен. Использование нового технологического приёма, введённого в нашей стране, позволило повысить растворимость в 50 раз и получить водный, стабильный при длительном хранении 0,1% инъекционный раствор Ф., острая токсичность которого значительно ниже применяемых в стоящее время. Согласно экспериментальным данным, раствор Ф. 0,1% для инъекций обладает высокой фармакологической активностью при различных способах введения и превосходит субстанцию Ф. по глубине и скорости эффекта (А. с. 1312771, 1987).

Большая часть экспериментальных данных основана на изучении таблетированной формы Ф. Опыт клинического использования ампулированной его формы полностью отсутствует. Учитывая недостаточную эффективность перорального приёма Ф. в лечении неотложных состояний, целесообразно изучить его действие при парентеральном введении при церебральных инсультах.

В последние годы наметился также широкий поиск фармакологически активных соединений на основе природных и синтетических антиоксидантов (Смирнов Л.Д. с соавт., 1984; Вальдман А.В. с соавт., 1985; Воронина Т.А. с соавт. 1986).

Стимулом в этом направлении послужили работы Н.М. Эмануэля (1958), согласно которым ингибиторы-антиоксиданты могут быть с успехом использованы в качестве потенциальных защитных агентов от различных повреждающих воздействий, в том числе гипоксии, приводящей у интенсификации свободнорадикальных процессов (Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М., 1982).

Мексидол – отечественный анксиолитик из класса производных 3-оксипиридинов (3-ОП), обладающий комплексов свойств, необходимых для повышения резистентности организма к экстремальным воздействиям и имеющим оригинальный спектр фармакологической активности и механизма действия.

Химическое обозначение мексидола (М.) – сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина. Эмпирическая формула – С12Н13О5.

М. представляет собой белый с кремоватым оттенком порошок без запаха. Легко растворим в воде, растворим в эфире, спирте, практически нерастворим в хлороформе.

Исследование механизмов действия 3-ОП показало (Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., 1986), что производные 3-оксипиридинов обладают комплексом свойств: 1) эффективно ингибируют свободнорадикальное окисление, активно реагируют с перекисными радикалами липидов, гидроксильными радикалами липидов и гидроксильными радикалами пептидов и белков; 2) стабилизируют мембранные структуры клетки, в частности мембраны эритроцитов; 3) ингибируют фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов, увеличивают цАМФ и цГМФ; 4) ингибируют агрегацию тромбоцитов in vivo и in vitro, с также тормозят полимеризацию фибрина, переход фибрин-мономера в фибрин-полимер; 5) оказывают влияние на синтез простогландинов, тормозят образование тромбоксана А2 и повышают содержание простациклина.

Антирадикальная способность 3-ОП обусловлена наличием фенольного гидроксила, а их структурная близость к аналогам соединений группы витаминов В обеспечивает биогенные свойства. Антирадидикальная активность М. сравнима с активностью природного антиоксиданта L-токоферола. Она придаёт 3-ОП качества потенциального «охранного» агента при действии на организм повреждающих факторов, приводящих к интенсификации свободнорадикального окисления с целью защиты биологических мембран от деструктивного действия свободных радикалов, а также для регуляции процессов, протекающих с их участием. Вместе с тем, оксипиридины обладают и рядом других эффектов. При введении М. экспериментальным животным отмечено значительное увеличение средней (на 25%) и максимальной продолжительности жизни. Отмечено радио- и фотопротекторное действие (Смирнов Л.Д., 1982; Архипова В.Г. с соавт., 1983; Полянский Н.Б., 1984; Шведов А.А., 1986; Хохлов А.П., 1986 и др.).

Известно, что процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), нарушающие энергетическое обеспечение нейтрона и проницаемость его мембран, активно вовлекаются в патологию гипоксических состояний (Каплан Е.А., 1984). В эксперименте оксипиридины уменьшают степень повреждения клеток в результате ишемии – на модели тепловой ишемии почки (Кирпановский В.И., 1980).

Механизмы центрального действия 3-ОП остаются неясными и не укладываются в традиционные представления об участии в реализации психотропных эффектов нейромедиаторных систем и рецепторного связывания. Согласно синаптомембранной гипотезе, механизм действия может быть обусловлен прямым мембраномодулирующим эффектом, который появляется вследствие возникновения устойчивых перестроек липид-белковых комплексов мембран нейронов, в частности конформационнных изменений макромолекул белка. Можно предположить участие ГАМКР-БДР-СL-ионоформного комплекса в его реализации (Воронина Т.А. с соавт., 1986).

В эксперименте на животных М. устраняет беспокойство, страх в условиях конфликтной ситуации. По направленности и характеристике транквилизирующего действия 3-ОП напоминает транквилизаторы бензодиазепинового ряда, хотя значительно уступает им. Одновременно М. имеет ряд существенных преимуществ перед бензодиазепинами, поскольку не вызывает миорелаксации, сонливости, нарушения адекватности реагирования, нарушения координации, имеет дополнительные эффекты воздействия (антиагрегантное и др.) (Вальдман А.В. с соавт., 1985). Терапевтическая широта специфических эффектов М. выше, чем у диазепама, при этом ниже токсичность. В противоположность бензодиазепинам, способных провоцировать амнезию, М. обладает антиамнестическим ноотропным эффектом (Воронина Т.А. с соавт., 1987).

Помимо нарушенных поведенческих и электрофизиологических показателей, М. нормализует и дистрофические изменения в мозге и миокарде.

Существенным дополнением к психотропному эффекту М. является его антиконвульсивное действие. М. предупреждает развитие судорог, вызванных различными химическими веществами (коразолом, стрихнином, бикукулином, тиосемикарбазидом) и электрошоком, способен уменьшать эпилептиформную активность (ЭПА) на модели кобальтовой и пенициллиновой эпилепсии. При введении 3-ОП за 30-40 минут до инъекции бимегрида М. почти полностью предотвращал развитие ЭПА в сенсорной области коры и латерального гипоталамуса, на ЭЭГ которых отмечались лишь редуцированные разряды «острых» волн. Судорожные проявления полностью прекращались у 37,5% животных, у остальных увеличивалось время возникновения первых судорог (Неробкова Л.Н. с соавт., 1986).

3-ОП делают мембрану эритроцитов менее ригидной и более стабильной за счёт прямого встраивания антиоксидантов в мембранные образования, где они ведут себя как структурные стабилизаторы клеточных мембран, а также в результате уменьшения вязкости биологических мембран, что существенно улучшает реологические свойства крови (Бурлакова Е.В., с соавт., 1984). 3-ОП подавляли в эксперименте агрегацию тромбоцитов, вызываемую введением АДФ, коллагеном, тромбином и арахидоновой кислотой (Муранов Н.С. с соавт., 1985).

Для выявления эффективности. 3-ОП в качестве лечебного средства в лечении геморрагий они были изучены на модели внутриглазных кровоизлияний у кроликов. Контроль за испытуемыми животными проводили по данным офтальмоскопии глазного дня. На 5-е сутки кровоизлияния у животных леченной группы оно значительным образом рассасывалось, в то время как в контрольной группе практически не изменялось. На 15-сутки кровоизлияние на глазном дне полностью рассасывалось (в контрольной группе по истечение 30-40 суток). 3-ОП оказались более эффективными, чем дицинон, дексазон, стрептодеказа – медикаменты, применяемые для лечения внутриглазных кровоизлияний.

3-ОП иммуноактивные соединения с направленным действием на иммунокомпетентные клетки, на гуморальные и клеточные звенья иммунного ответа (Сускова В.И. с соавт., 1979; Капичников М.М. с соавт. 1980). И.С. Фридлин (1987) доказал, что они не уступают стандартному активатору МФ-бактериальному липосахариду.

Таким образом, М. – соединение, занимающее самостоятельное положение среди нейротропных препаратов. Это определяет возможность клинического изучения препарата у больных с церебральными инсультами.

Cледует подчеркнуть, что интенсивная терапия ОНМК определяется тремя основными принципиальными положениями. Во-первых, исход инсульта, тяжесть его клинического течения в большинстве случаев определяется скоростью развития патологического процесса в первые часы заболевания в его острейшей фазе, которая является одновременно и наиболее оптимальным периодом для применения различных видов дифференцированной терапии, основанной на точном знании характера ОНМК, объёма возможного разрушения территории мозга. Во-вторых, особенностью острой цереброваскулярной патологии является быстрое развитие полисистемных нарушений (сердечно-сосудистых, бронхо-легочных, почечно-печеночных, коагулирующих свойств крови и др.), для курации которых необходимы более эффективные, чем в обычном неврологическом отделении, средства и программы наблюдения и терапии. В-третьих, медикаментозная терапия должна дополняться длительной коррекцией нарушений дыхания (часто путём интубации, ИВЛ), рядом инвазивных манипуляций, парентеральным и зондовым питанием, длительной катетеризацией мочевого пузыря, использованием вакуумного отсоса и рядом других мероприятий интенсивной терапии и реанимации, требующих специальных навыков и подготовки. Для этого необходимо подбирать медицинские кадры, подготовленные к работе в ургентных условиях, сложную лечебно-диагностическую аппаратуру, создавать достаточные запасы инфузионных и других лекарственных форм.

Одно из новых направлений комплексной терапии острого периода мозгового инсульта – использование современных антигипоксантов. Интенсивный синтез и скрининг этих соединений привёл к получению ампулированных форм анксиолитиков феназепама и мексидола. Однако опыта применения этих лекарственных препаратов в неврологической практике нет. Не изучены терапевтические дозы этих препаратов, показания, противопоказания к их применению, сравнительная характеристика их с другими антигипоксантами. Поэтому важна оценка эффективности и разработка методики применения феназепама и мексидола в интенсивной инфузионной терапии инсульта» [1; 2; 3].

Список литературы

  1. Спасенников Б.А. Применение анксиолитиков-антигипоксантов в интенсивной терапии острого периода церебрального инсульта. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Второй Московский государственный медицинский институт им. Н.И. Пирогова. Москва, 1989.
  2. Спасенников Б.А., Спасенникова М.Г. Новая лекарственная форма феназепама // Медицинская сестра. 1991. № 12. С. 48-51.
  3. Akhapkina V.I., Spasennikov B.A., Spasennikova M.G. Application of Phenotropilum in angioneurology. USA, 1996.