Онкологические заболевания являются одними из самых распространенных в нашем мире, причем полное излечение от данного заболевания даже при самом современном оборудовании практически невозможно. Ученые до сих пор бьются над вопросом: “Как же все-таки излечивать от рака?”. Ясного и точного ответа пока не дано, и именно поэтому к каждому виду опухоли имеется разный подход: в основном это различные виды хирургического вмешательства, химио- и радиотерапия [1]. Но наука не стоит на месте, и более старые методы усовершенствуются или замещаются (например, операции стараются делать как можно реже, проводя терапию лучевыми и химическими методами лечения) разрабатываются новые, например, как иммунотерапия, с использованием генно-модифицированных иммунных клеток.
Наиболее перспективным таким методом является применение химерного рецептора антигена (Chimeric antigen receptor или сокращенно CAR), впервые был предложен как способ лечения рака крови в начале 2000-х гг в США. Данная революционная технология заключается в модификации собственных лимфоцитов человека таким образом, чтобы они могли идентифицировать опухолевые клетки и вызывать иммунный ответ, посредством активации Т-клеток.
Ниже приведена иллюстрация CAR и его эволюция (см. рисунок ниже)[2].
Из чего состоит химерный рецептор антигена, и почему он называется химерным?
Состоит он из внеклеточного и внутриклеточного фрагмента, распознающего антигены опухолевой клетки и активирующего Т-клетки, соответственно, соединяет данные структуры трансмембранный домен.
Рассмотрим внеклеточный фрагмент CAR: состоит он из распознающего элемента и спейсера, связывающего рецепторные белки с нижележащими структурами. Распознающий элемент находится вне клетки и состоит из двух фрагментов, которые соединяются с рецепторами опухолевой клетки как ключ и замок (отвечает за обеспечение специфичности рецептора) причем CAR выступает здесь в роли замка, к которому подходят множество ключей (рецепторов раковых клеток). Главной особенностью внеклеточного распознающего элемента CAR состоит в том, что он способен распознавать не только белки, но и углеводы, и их производные, что в значительной степени повышает спектр его целей. Данный рецептор называется химерным из-за того, что он состоит из молекул, взятых из различных структур и “сшитых” в определенной последовательности [3].
Рецепторная часть связана с внутриклеточной посредством трансмембранного домена, к которому присоединяется спейсер от рецепторной части, и отходит спейсер к домену активации/сигнализации. Внутриклеточная часть может состоять только из домена активации (первое поколение CAR) или же из домена активации и различных костимуляторных доменов (2 и последующие поколения), увеличивающих спектр различения опухолевых клеток. Результаты клинических исследований показывают, что особых преимуществ третье поколение химерного рецептора антигена перед CAR второго поколения не имеет, но в ту же очередь установлено, что CAR первого поколения отличались низкой эффективностью и быстрой гибелью, зато при модификации рецептора одним костимулилирующим белком улучшает терапевтическое действие [4].
Активацию Т-клеток обеспечивает ζ-цепи CD3 и дополнительные костимуляторные домены рецепторов CD28 или 4-1ВВ
На сегодняшний день наиболее исследованным антигеном является CD19, который экспрессируется на поверхности практически всех раковых клетках (острый лимфобластозный лейкоз, хронический лимфобластозный лейкоз, В-клеточные неходжкинские лимфомы). Именно при использовании CAR, специфичного для данного антигена, получились наиболее высокие результаты для острого лимфобластозного лейкоза (вероятность достижения полной ремиссии является 67-90%). Эти оптимистичные результаты могут привести к использованию этого метода лечения в первую очередь для пациентов с повышенным риском заболевания. Тем не менее, производство CAR Т-лимфоцитов, затраты и контроль при неудачных исходах, представляют собой серьезные проблемы для будущего этого вида терапии. Возникновение отрицательных рецидивов CD19 привело к развитию биспецифических CAR Т-лимфоцитов. Одним из решений этих проблем является создание аллогенного CAR. Перспективы CAR T-лимфоцитов огромны и будут связаны, в первую очередь, с технологическим прогрессом их производства, что приведет к дальнейшему улучшению результатов лечения лейкемии и лимфомы, что дает надежду на то, что оно будет эффективно и в случае более поздней стадии рака у детей [5].
Таким образом, терапия, проводимая, в том числе, генномодифицированными Т-лимфоцитами носит называется адоптивная клеточная терапия и она станет чрезвычайна важна в лечении онкобольных в ближайшем будущем.